不止是減肥、抗衰，二甲雙胍又有新作用？《細胞》子刊：它為艾滋病治療提供新思路

早在上世紀50年代，二甲雙胍（metformin）就作為一款幫助2型糖尿病患者降血糖的藥物問世。目前，二甲雙胍仍是應用最廣泛的口服降糖藥之一，全球范圍內約1.5億人正在服用。

伴隨著科學界對二甲雙胍的深入研究，這種藥物的更多功效不斷被揭露。例如，二甲雙胍具有減重作用——雖然效果沒有GLP-1受體激動劑那樣突出，但研究發現糖尿病患者在服用二甲雙胍一年內，體重能減少2%-3%；抗衰老是二甲雙胍備受關注的另一個潛在功能。在線蟲、小鼠等模式動物身上，大量研究已經揭示了二甲雙胍與延壽之間的相關性。

圖片來源：123RF

最近，一篇發表于Immunity雜志的論文再次為二甲雙胍添加新的治療潛力：二甲雙胍可能通過激活DDIT4基因，幫助抑制HIV的反彈，為“功能性治愈”艾滋病提供了全新的思路。

抗逆轉錄病毒治療（ART）的出現，讓艾滋病從一種致命疾病轉變為可控的疾病。然而，ART無法根除潛伏在CD4+ T細胞基因組中的HIV“前病毒”，患者一旦停藥，病毒通常會在幾周內迅速反彈。但醫學界也觀察到，極少數感染者停藥后能維持較長時間的病毒控制，有的甚至數月或數年不復發。而找到這部分人抑制病毒的機制，或許就能為更長久的疾病控制帶來新的策略。

新研究中，作者分析了多個臨床試驗中，HIV患者停藥后的臨床數據。他們發現，CD4+ T細胞中一個名為DDIT4的基因與停藥后病毒反彈時間密切相關：DDIT4表達水平越高，病毒反彈越慢。

DDIT4是mTOR信號通路的天然抑制因子，而mTOR是細胞代謝、生長和病毒復制的重要調控樞紐。過去的研究已經證實，mTOR的激活有助于HIV的轉錄和復制，因此抑制mTOR可能有助于“凍結”潛伏病毒。

但如何利用這一發現來幫助更多患者抑制HIV呢？

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員回溯過往文獻發現，二甲雙胍恰好是DDIT4的有效誘導劑：二甲雙胍通過激活DDIT4，進而抑制mTOR通路，這一機制早已在其降糖、抗癌作用中被證實。因此，研究團隊推測二甲雙胍很有可能也可以抑制HIV的表達。

為了驗證這一推測，他們首先從健康人的扁桃體中分離CD4+ T細胞，在體外構建了人類淋巴樣聚集培養系統。當加入二甲雙胍處理后，細胞中的DDIT4蛋白水平顯著升高。更重要的是，當這些細胞隨后暴露于HIV時，感染率大幅下降，而細胞活力并未受影響。

另外，研究人員從長期接受ART治療、病毒已完全抑制的患者體內分離出CD4+ T細胞，這些細胞中潛伏著HIV病毒庫。經過二甲雙胍處理，再用藥物激活這些潛伏病毒時，病毒的表達顯著降低。這說明，二甲雙胍不僅能夠阻止新發感染，還能抑制已經潛伏的病毒庫的再激活。不過，未來仍需要更多的臨床研究來確認二甲雙胍的有效性以及使用劑量。

值得一提的是，研究還發現了另一個與病毒延遲反彈相關的基因——ZNF254。這個鋅指蛋白同樣能抑制HIV表達，但其機制與DDIT4不同。這也提示，未來可能通過聯合調控多個“病毒靜默基因”，實現更持久的控制效果。

參考資料：

[1] Multiomic analysis of ART-interruption cohorts identifies cell-extrinsic and -intrinsic mechanisms driving lymphocyte-mediated control of HIV rebound. Immunity. 2026 Mar 20:S1074-7613(26)00049-X. doi: 10.1016/j.immuni.2026.01.029. Online ahead of print.

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