Ann Neurol︱魏景寬/趙璐/牛昱宇團隊揭示線粒體移植加速缺血性腦卒中恢復的機制

缺血性腦卒中（俗稱“腦梗”） 是導致軀體殘疾的主要原因。在急性血管阻塞期間，神經元因氧氣和能量剝奪而遭受嚴重損傷。目前急性缺血性腦卒中的標準療法主要集中在恢復血流（如靜脈溶栓和機械取栓），但在血管再通前，半暗帶（ P enumbra）組織的持續損傷嚴重影響了患者的功能恢復。因此，在急性期采取神經保護干預以減少梗死面積擴大顯得尤為迫切。

大量 證據表明，線粒體功能障礙在缺血誘導的興奮性毒性、鈣超載和氧化應激等多種病理生理過程中起著核心作用。近年來，“線粒體移植”（Mitochondria T ransplantation）作為一種新興療法在心肌梗死等領域展現了確切療效， 被認為是缺血性卒中早期 干預 的有效手段 。然而，移植的外源線粒體在受體細胞內究竟發揮怎樣的功能？它們是如何與 宿主 細胞的內源性線粒體發生相互作用的？這些關鍵問題在領域內仍懸而未決 ，限制了改療法的臨床轉化 。

近日，昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院魏景寬、趙璐、牛昱宇團隊在Annals of Neurology上發表題為Astrocytic Mitochondria Transplantation Rescues Neuron Loss and Dendritic Injuries in Acute Cerebral Ischemic Stroke Mouse Model by Flexibly Regulating Mitochondria Dynamics的研究論文。該研究提出并證實星形膠質細胞的線粒體可作為腦卒中治療的供體，深入揭示了移植的線粒體通過靈活調控神經元內源性線粒體動力學，從而修復能量代謝、促進神經元存活的全新機制。

星形膠質細胞線粒體具備極強的“抗缺血”韌性 ：研究 團隊 發現， 在腦卒中發生后，神經元的線粒體發生嚴重腫脹、功能受損，而星形膠質細胞的線粒體在結構和功能上受損更輕。蛋白質組學分析進一步揭示，在缺氧缺糖（ OGD ）壓力下， 星形膠質細胞線粒體中與氧化磷酸化和線粒體翻譯相關的蛋白表達更占優勢 ，這可能是其更具韌性的分子基礎。

外源線粒體被缺血半暗帶的神經元精準攝取： 研究團隊成功分離出結構完整、功能完好的星形膠質細胞線粒體，并將其移植到腦卒中模型小鼠的側腦室。活體成像顯示， 這些外源性線粒體 主要被缺血半暗帶區的神經元攝取 ，而嚴重損毀的核心區或非缺血區神經元攝取較少。體外實時成像首次捕捉到 OGD 損傷的神經元主動伸出偽足 “ 吞噬 ” 外源性線粒體的動態過程，該過程主要由巨胞飲作用介導。

靈活調節內源動力學，全面挽救神經元功能： 被神經元攝取后的外源線粒體發揮了什么作用？ 傳統觀點認為移植的線粒體會直接與宿主線粒體融合。然而，本研究發現， 移植的線粒體 可 激活和調節宿主自身的線粒體動力學 。 具體表現為 有效 促進融合 ， 內化線粒體通過提高融合蛋白MFN2的表達，使宿主 線粒體網絡變得更 E longated （融合狀態）。 此外， 內化線粒體 并未改變分裂蛋白 Drp1 總量，但 通過調控 磷酸化位點（ Ser637 ）的水平 適度抑制過度分裂 ，相較于 單純抑制 （ Mdivi-1 ）組， 這種 “ 融合與分裂雙向靈活調節 ” 的模式，能更持久地改善線粒體形態和功能。

從細胞到整體，實現全面神經保護與功能恢復 ：移植挽救了卒中導致的線粒體膜電位下降和氧化磷酸化能力損傷，降低了活性氧水平，并上調抗凋亡蛋白 BCL-2 ，從而顯著減少了神經元凋亡。移植保護了神經元的樹突棘結構和復雜性，增加了突觸后標志物 PSD-95 的表達，并恢復了誘導多能干細胞來源的運動神經元的網絡電活動。接受線粒體移植的腦卒中小鼠，其腦梗死體積顯著減小， 運動功能缺陷得到了顯著緩解 。

本研究系統論證了 星形膠質細胞來源的線粒體移植 作為缺血性腦卒中新型治療策略的有效性。 其創新性在于： 1 ）選擇了具有天然缺血抵抗性的星形膠質細胞線粒體作為 “ 優質供體 ” ； 2 ）闡明了移植線粒體通過 上調宿主神經元 MFN2 表達、靈活調節內源性線粒體融合 / 分裂平衡 ，而非簡單 “ 補缺 ” ，來發揮神經保護作用的深層機制 。

這項研究不僅為腦卒中的治療提供了新思路，其揭示的 “ 靈活調控 ” 機制也可能適用于其他涉及線粒體功能障礙的神經系統疾病，如帕金森病等 ， 為線粒體移植療法的臨床轉化奠定了重要的理論基礎 。

本研究由 昆明理工大學 魏景寬 / 趙璐 / 牛昱宇 擔任 共同通訊作者。昆明理工大學 卞寧 / 申佳寧 / 田林蔚 為該研究的共同第一作者。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.78197

制版人：十一

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