宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)最新論文：國產(chǎn)ADC新藥，安全有效治療乳腺癌等多種晚期實(shí)體瘤

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

SHR-A1811（瑞康曲妥珠單抗，商品名為艾維達(dá)），是恒瑞醫(yī)藥子公司蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥自主研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其由抗 HER2 單抗曲妥珠單抗通過可裂解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效載荷偶聯(lián)而成，在接受過大量治療的 HER2 表達(dá)或突變的晚期實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。

2026 年 3 月 19 日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)院士團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial 的臨床研究論文。

在這項(xiàng)全球多中心、首次人體 1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，SHR-A1811在已經(jīng)過大量前期治療的晚期實(shí)體瘤（乳腺癌、膽道癌、尿路上皮癌）患者中具有長期療效和良好的安全性，強(qiáng)化了其作為有效的 HER2 靶向治療藥物的潛力。

人類表皮生長因子受體-2（HER2）是一種關(guān)鍵的酪氨酸激酶受體，對(duì)細(xì)胞增殖、分化和存活所涉及的多種信號(hào)通路發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。HER2 的異常激活與多種實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，使其成為重要的癌癥治療靶點(diǎn)。

近年來，隨著靶向 HER2 的多種藥物（包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑和抗體偶聯(lián)藥物）獲得臨床批準(zhǔn)，用于治療 HER2 過表達(dá)或突變的實(shí)體瘤（主要是乳腺癌），取得了重大進(jìn)展。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一種不斷發(fā)展的治療策略，它將單克隆抗體的靶向特異性與化療藥物的細(xì)胞毒性相結(jié)合，為選擇性地向 HER2 突變或過表達(dá)的癌細(xì)胞遞送強(qiáng)效藥物，提供了一種靶向方法。

抗 HER2 ADC 領(lǐng)域的一項(xiàng)開創(chuàng)性進(jìn)展是德曲妥珠單抗（T-DXd）的開發(fā)，它由靶向 HER2 的單克隆抗體曲妥珠單抗與一種強(qiáng)效的拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑偶聯(lián)而成。T-DXd 已獲批用于治療經(jīng)過大量治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性或低表達(dá)乳腺癌、HER2 突變的非小細(xì)胞肺癌、HER2 陽性胃癌或胃食管交界腺癌以及不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性實(shí)體瘤患者。這是 HER2 靶向治療從乳腺癌擴(kuò)展到非乳腺癌領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。

盡管取得了這些進(jìn)展，ADC 治療領(lǐng)域仍存在挑戰(zhàn)和局限性。一個(gè)值得注意的問題是 ADC 相關(guān)間質(zhì)性肺病的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這可能危及生命。此外，耐藥機(jī)制的出現(xiàn)是實(shí)現(xiàn)各種實(shí)體瘤持久響應(yīng)的一個(gè)重大障礙。解決這些局限性對(duì)于優(yōu)化抗 HER2 ADC 的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。

SHR-A1811（瑞康曲妥珠單抗）是一種新型 ADC 藥物，由靶向 HER2 的曲妥珠單抗通過可裂解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效載荷 SHR169265 偶聯(lián)而成。臨床前研究顯示，SHR169265 的膜通透性和細(xì)胞殺傷效力優(yōu)于德曲妥珠單抗（T-DXd）中所使用的有效載荷。此外，SHR-A1811 能夠持續(xù)抑制 HER2 依賴性腫瘤生長，具有增強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)和出色的穩(wěn)定性，有效載荷釋放率低于 1%。藥抗比為 6 的適中水平以及循環(huán)中釋放的極少量毒素共同表明了 SHR-A1811 良好的安全性。在局部晚期或早期 HER2 陽性乳腺癌的新輔助治療以及晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療中，SHR-A1811 已顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性特征，目前有多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在探索其在更廣泛腫瘤適應(yīng)癥中的治療潛力。

在這項(xiàng)全球多中心、首次在人體中進(jìn)行的、1 期臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)在 38 家醫(yī)院招募了年齡 ≥18 歲、患有不可切除、晚期或轉(zhuǎn)移性 HER2 表達(dá)或突變的實(shí)體瘤且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥或不耐受的患者。SHR-A1811 以 1.0 至 8.0 毫克/千克的劑量，每三周靜脈給藥一次。主要終點(diǎn)包括劑量限制性毒性、安全性和推薦的 2 期臨床試驗(yàn)劑量。

從 2020 年 9 月 7 日至 2024 年 6 月 4 日，共 396 名患者接受了 SHR-A1811 治療，這些患者此前都已接受過 2-4 種治療方案。截至 2025 年 3 月 12 日，HER2 陽性乳腺癌患者的中位隨訪時(shí)間為 17.1 個(gè)月，HER2 低表達(dá)乳腺癌患者為 10.6 個(gè)月，非乳腺癌患者為 4.3 至 8.2 個(gè)月。安全性特征與之前的報(bào)告一致。261 名患者（65.9%）出現(xiàn)了 3 級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件，10 名患者（2.5%）出現(xiàn)了任何級(jí)別的間質(zhì)性肺病。HER2 陽性乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期為 25.0 個(gè)月，HER2 低表達(dá)乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期為 11.0 個(gè)月，非乳腺腫瘤患者的的中位無進(jìn)展生存期為 3.5 至 17.2 個(gè)月。

乳腺癌患者無進(jìn)展生存期和緩解持續(xù)時(shí)間

非乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期和緩解持續(xù)時(shí)間

總的來說，這項(xiàng)首次人體 1 期臨床試驗(yàn)的最終分析，再次證實(shí)了SHR-A1811作為治療 HER2 表達(dá)和 HER2 突變實(shí)體瘤患者的高效且安全的治療選擇的潛力。良好的安全性，加上在多種實(shí)體瘤中令人鼓舞的療效，使 SHR-A1811 成為 HER2 靶向治療的有希望的替代方案。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02612-9