Aging?Cell丨揭示丙酮酸脫氫酶是抗衰老的強力靶點

古往今來，追求 返老還童、 長生不老一直是人類的終極夢想。細胞衰老的存在和蓄積是 機體 衰老的 根本 原因， 也與腫瘤等衰老相關(guān)疾病 的發(fā)生 密切相關(guān) 。 因此選擇性清除衰老細胞有助于延年益壽。 盡管目前已開發(fā)出多種衰老細胞清除藥物（ senolytics ）， 但 由于 它 們的靶點特異性不高， 導(dǎo)致 副作用大 、 選擇性清除 效率 不佳。 因此，深入了解衰老細胞的 特異性 表型 能夠更好地支持 抗衰老 藥物的研發(fā)。

細胞 衰老大致可分為復(fù)制性衰老和應(yīng)激誘導(dǎo)性衰老 兩類 ，其中多種應(yīng)激狀態(tài) ， 特別是DNA損傷 能夠造成應(yīng)激誘導(dǎo)性衰老 。

近日， 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實驗室周春水教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組 在Aging Cell雜志發(fā)表了題為Decreased Glucose Metabolism and Declined Chaperones Are Unique Features Required for the Survival of Senescent Fibroblasts and Pyruvate Dehydrogenase Is a PotentSenolyticTarget的文章， 建立了電離輻射誘導(dǎo)的衰老成纖維BJ細胞，通過定量蛋白組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)了178種細胞內(nèi)蛋白，其豐度增高或降低4倍以上。信號通路及功能驗證證實，低水平的糖代謝和低豐度的分子伴侶家族是衰老成纖維細胞最主要的特征。 抑制丙酮酸脫氫酶（PDHA）或谷氨酰胺分解酶（GLS1）或分子伴侶Hsp90蛋白的活性 ， 能夠 選擇性殺傷衰老成纖維細胞， 證實 三羧酸循環(huán) （TCA cycle） 以及分子伴侶蛋白是衰老細胞生存和維持的必要 條件。讓人 驚喜 的是， 丙酮酸脫氫酶抑制劑 和 分子伴侶Hsp90蛋白抑制劑 聯(lián)合應(yīng)用 ，不僅顯著提高了 衰老 細胞的選擇性殺傷效率，而且明顯改善了D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老小鼠的身體機能。 這些結(jié)果均提示丙酮酸脫氫酶是抗細胞衰老的強有力靶點，特別是與其他 靶點的 抗衰老藥物聯(lián)合 使用 ， 會 發(fā)揮 更好的 抗衰老效果 。

本研究的合作者哈醫(yī)大附屬第二醫(yī)院楊宇教授 說 ： “ 以往對 細胞 衰老的研究主要聚焦于衰老相關(guān)的分泌 表型（SASP） 及 衰老相關(guān) 基因 的 轉(zhuǎn)錄重編程 ，對 衰老 細胞內(nèi)部的蛋白變化特征知之甚少 。本研究 利用 定量蛋白組學(xué)揭示了丙酮酸脫氫酶是抗衰老的強有力靶點， 將為 新型 抗衰老藥物 的研發(fā) 、 惡性 腫瘤 的治療和其它 衰老 相關(guān)疾病的改善， 提供 理論依據(jù) 和藥物靶點 。 ”

該研究的定量蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)采集部分得到了哈佛醫(yī)學(xué)院 ThermoFisher 多重蛋白組學(xué)中心的支持，衰老小鼠模型的機能 測試 得到了中國工程院張學(xué)院士領(lǐng)銜的黑龍江省兒童發(fā)育與遺傳重點實驗室的大力幫助。周春水教授指導(dǎo)的博士研究生章銘珠 、 胡子琪和樸晟文為本文的第一作者 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1111/acel.70434

制版人：十一

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