GLP-1之后，胰淀素成為減肥藥研發新熱點

近年來，以胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑為代表的減重藥物正在重塑肥胖和代謝疾病的治療格局。從司美格魯肽到替爾泊肽，GLP-1藥物不但在臨床上取得了顯著的減重效果，也讓全球醫藥行業重新認識到代謝疾病領域的巨大創新潛力。

在GLP-1之外，新的代謝調控靶點也正在迅速崛起。其中，胰淀素（amylin）正成為備受關注的新方向。近期，Nature Metabolism發表的一篇綜述系統回顧了胰淀素從基礎生理學到藥物開發的研究進展，并指出，基于胰淀素信號通路的創新療法正逐漸成為肥胖和代謝疾病治療的重要研發熱點。

一種被重新認識的代謝調控激素

胰淀素是一種由37個氨基酸組成的肽類激素，最早在20世紀80年代被發現。它由胰島β細胞產生，并與胰島素在同一分泌顆粒中儲存和釋放。進食后，胰淀素與胰島素共同分泌，在維持機體葡萄糖穩態和能量平衡中發揮協同作用。

在生理功能上，胰淀素不僅參與血糖調節，還對食欲和能量代謝具有重要影響。例如，它能夠：延緩胃排空，減緩餐后血糖升高；促進飽腹感，降低食物攝入量；抑制胰高血糖素分泌，幫助穩定血糖水平。

這些作用主要通過中樞神經系統實現。研究表明，胰淀素可作用于腦干中最后區（area postrema）以及下丘腦等關鍵神經中樞，從而調控食欲、能量攝入和體重變化。

值得注意的是，胰淀素信號通路與GLP-1通路在神經系統中的表達區域存在差異，這意味著兩者可以通過不同的機制調節能量代謝，也為未來的聯合療法提供了重要理論基礎。

從糖尿病藥物到減重療法的探索

盡管胰淀素早在數十年前就被發現，但其藥物開發進展曾一度較為緩慢。

2005年，美國FDA批準了首個胰淀素類似物pramlintide，用于作為胰島素治療的輔助藥物，幫助改善1型和2型糖尿病患者的血糖控制。然而，這一藥物并未廣泛應用，其中一個重要原因在于其給藥頻率較高，需要每日多次注射，給患者帶來較大的治療負擔。

此外，天然胰淀素還存在一個重要的生物學特性：容易形成淀粉樣纖維（amyloid fibrils）。這種聚集特性給藥物開發帶來了穩定性和制劑方面的挑戰。

因此，在過去十多年中，研究人員一直致力于開發新的胰淀素類似物，通過分子工程和結構優化來解決以下關鍵問題，包括：防止肽鏈聚集、延長藥物半衰期、提高受體選擇性、以及改善耐受性和給藥便利性。

隨著這些技術難題逐步被攻克，新一代胰淀素療法開始加速進入臨床研究階段。

新一代胰淀素療法的臨床進展

近年來，多種創新胰淀素類似物以及多靶點代謝藥物陸續進入臨床試驗階段，顯示出令人鼓舞的減重效果。

其中，臨床進展最快的候選藥物之一是諾和諾德（Novo Nordisk）開發的cagrilintide。這是一種長效胰淀素類似物，可實現每周一次給藥。臨床研究表明，該藥物在肥胖患者中可顯著降低體重，并改善多項代謝指標。更引人關注的是，cagrilintide還被用于與GLP-1類似物司美格魯肽聯合開發形成的組合療法CagriSema。這種聯合策略利用兩種不同代謝激素的協同作用，在臨床研究中實現了接近20%的體重下降。

除了cagrilintide之外，當前進入臨床階段的胰淀素相關療法還包括禮來（Eli Lilly and Company）公司開發的長效胰淀素類似物eloralintide。它能以高親和力與人胰淀素1型受體結合，同時保持對人降鈣素受體（hCTR）的選擇性，在維持體重減輕效果的同時也改善了胃腸道耐受性，從而實現療效和耐受性的平衡。這款療法近日獲中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）批準，同步在中國開展3項全球性關鍵3期臨床研究。

▲部分處于臨床開發階段的胰淀素類似物（圖片來源：參考資料[1]）

羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）和Zealand Pharma近日共同宣布，長效胰淀素類似物petrelintide的2期臨床試驗ZUPREME-1取得積極的主要結果。研究結果顯示，體重下降效果可持續至第42周。根據有效性估計目標（efficacy estimand），受試者體重平均最多下降10.7%，而安慰劑組為1.7%。在體重下降幅度最大的隊列中，98%的petrelintide治療受試者達到了維持劑量，進一步顯示其良好的耐受性。采用治療方案估計目標（treatment regimen estimand）計算得到的體重下降幅度與療效估計結果基本一致。

艾伯維（AbbVie）近日也公布了長效胰淀素類似物ABBV-295的1期臨床試驗結果。在12–13周的治療期間，ABBV-295顯示出具有臨床意義且呈劑量依賴性的體重下降效果。接受ABBV-295治療的各劑量組中，體重相較基線的最小二乘（LS）平均百分比變化在第12周（每周給藥組）為-7.75%至-9.79%，在第13周（隔周給藥組以及第5周后改為每月給藥組）為-7.86%至-9.73%；相比之下，安慰劑組在第12周和第13周的變化分別為-0.26%和-0.25%。

此外，諾和諾德公司開發的amycretin是一種同時作用于GLP-1受體和胰淀素受體的單分子雙靶點藥物。去年公布的臨床試驗結果顯示，在2型糖尿病患者中，每周一次皮下注射amycretin在第36周可實現劑量依賴性的糖化血紅蛋白（HbA1c）下降，最大降幅達1.8個百分點。在基線平均體重99.2公斤的患者中，皮下注射amycretin實現最大減重幅度14.5%，而安慰劑組體重則僅下降2.6%，兩者差異具統計學顯著性。

隨著越來越多藥物進入臨床階段，胰淀素正在成為繼GLP-1之后值得關注的代謝治療靶點之一。

一體化平臺推動多肽藥物開發和生產

值得一提的是，大多數胰淀素類似物本質上都是多肽類藥物。隨著這一領域的快速發展，高質量的多肽開發和生產平臺正成為推動創新的重要基礎設施。

藥明康德旗下WuXi TIDES多肽平臺為原料藥和制劑提供從藥物發現到商業化生產的一體化CRDMO服務。平臺的多肽開發團隊由數百名經驗豐富的研發人員組成，能支持從臨床前到商業化生產各階段的各類多肽分子、非天然氨基酸及復雜偶聯物的工藝開發。包括但不限于：長肽、環肽、復雜肽（例如通過化學連接得到的長肽、肽核酸、類肽、肽類似物、支鏈肽和樹狀聚合物）和多肽偶聯藥物。

在多肽生產方面，WuXi TIDES定制的合成設備和裂解反應釜，可全面降低微生物污染和交叉污染風險。多肽平臺可確保在整個產品生命周期內的知識傳承及放大生產，同時通過不同職能團隊之間的無縫協作加快項目開發進程。

WuXi TIDES的多肽生產平臺還配備了最新的技術，包括液相多肽合成，連續反應釜（包括過程分析技術PAT），連續流動色譜法，切向流過濾（TFF）/沉淀等。固相合成反應釜總體積已超過10萬升。秉承全球標準的質量體系，WuXi TIDES有能力成為創新者的戰略合作伙伴，提供從克級到噸級規模的可靠且穩健的多肽原料藥供應。

結語

Nature Metabolism的綜述指出，展望未來，胰淀素提供了一個靈活且具有臨床相關性的治療靶點。它可通過不同的神經通路降低食欲，同時有望改善胰島素敏感性和內源性瘦素反應，并在減重過程中可能有助于維持骨骼健康。WuXi TIDES將繼續依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，支持合作伙伴推進多肽藥物研發，助力前沿科技轉化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] Secher et al., (2026) The story of amylin: from physiology to therapy. Nat Metab, https://doi.org/10.1038/s42255-026-01465-4

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