Nat Commun丨胰腺癌免疫逃逸新機制及聯合治療新策略

胰腺癌因其高度惡性和治療抵抗性，素有“癌王”之稱。免疫檢查點阻斷療法雖然在多種實體瘤中取得突破性進展，但在胰腺導管腺癌（PDAC）中卻始終難以奏效，其背后原因直指腫瘤微環境（TME）中復雜的免疫抑制網絡。腫瘤細胞依賴有氧糖酵解（即Warburg效應）為其提供物質與能量，這一過程也導致了大量乳酸的積累。近年來，乳酸被發現不僅是代謝產物，更能作為信號分子參與表觀遺傳調控，通過組蛋白乳酰化修飾影響基因表達。然而，這種新型修飾在胰腺癌免疫逃逸中的具體作用機制尚不明確。

2026年2月9日，南昌大學第一附屬醫院張呈生教授和張鵬副研究員聯合在Nature Communications雜志在線發表了題為

Histone lactylation increases CXCL1 expression for neutrophil infiltration and immune escape in pancreatic cancer

研究團隊首先對TCGA數據庫中的胰腺癌樣本進行了免疫細胞浸潤分析，在高糖酵解活性的胰腺癌患者腫瘤組織樣本中，中性粒細胞顯著富集，而CD8+ T細胞浸潤減少，且與患者不良預后密切相關。在小鼠胰腺癌模型中，使用糖酵解抑制劑2DG處理或敲低LDH基因抑制糖酵解后，腫瘤生長顯著受阻。質譜流式分析顯示，抑制糖酵解后腫瘤浸潤中性粒細胞比例明顯下降，而CD8+ T細胞比例和功能顯著上升。通過體內免疫細胞清除實驗進一步證實，中性粒細胞是糖酵解介導免疫抑制的關鍵執行者--當中性粒細胞被清除后，LDH敲低帶來的腫瘤抑制效應被部分抵消。

為破解糖酵解募集中性粒細胞的分子機制，研究團隊對糖酵解抑制后的胰腺癌細胞進行轉錄組測序，發現趨化因子CXCL1的改變最為顯著。糖酵解抑制后CXCL1表達下降，而向腫瘤培養上清中回補重組CXCL1蛋白可恢復中性粒細胞的趨化能力，使用CXCR1/2抑制劑阻斷CXCL1受體后趨化差異隨之消失。糖酵解的終產物乳酸如何調控CXCL1表達？研究團隊檢測發現，胰腺癌組織中H3K18位點的乳酰化（H3K18la）水平顯著升高。通過CUT&Tag分析，研究者證實2DG處理后CXCL1啟動子區域的H3K18la信號明顯減弱。ChIP-qPCR進一步證實H3K18la直接結合于CXCL1啟動子區域，證明乳酸通過H3K18la直接轉錄調控CXCL1表達。而臨床樣本也證實H3K18la的水平與CXCL1表達呈正相關。誰負責在組蛋白上“書寫”乳酰化修飾？通過篩選多種組蛋白乙酰轉移酶抑制劑，研究者發現p300/CREB結合蛋白相關因子（PCAF）抑制劑能最顯著地降低H3K18la水平。分子對接顯示Lactyl-CoA能夠結合于PCAF的輔因子結合口袋，體外乳酰化酶活實驗則直接證明PCAF能夠催化組蛋白H3K18位點的乳酰化。在胰腺癌細胞中敲低PCAF，H3K18la水平隨之下降，CXCL1表達也相應減少。臨床樣本分析顯示PCAF表達與H3K18la水平呈正相關，首次確立PCAF作為組蛋白乳酰轉移酶的新功能。此外，基于這一機制，研究團隊證實PCAF抑制劑與抗PD-1抗體聯合治療在胰腺癌原位小鼠模型中展現出了協同抗腫瘤效應，且顯著延長荷瘤小鼠生存時間，為胰腺癌提供了新的聯合治療策略。

該研究首次系統闡明了有氧糖酵解通過“乳酸-PCAF-H3K18la-CXCL1”信號軸調控中性粒細胞浸潤、重塑腫瘤免疫微環境的新機制。研究不僅發現了PCAF作為組蛋白乳酰轉移酶的新功能，拓展了對組蛋白修飾調控網絡的認識，更揭示了胰腺癌免疫逃逸的表觀遺傳調控新維度。從臨床轉化角度看，PCAF抑制劑與免疫檢查點阻斷劑的聯合應用展現出了令人期待的治療潛力，為胰腺癌這一難治性腫瘤提供了新的治療策略。這一研究成果也為理解其他實體瘤中代謝-表觀遺傳-免疫的交互作用提供了重要參考。

南昌大學第一附屬醫院張呈生教授為通訊作者。南昌大學第一附屬醫院分子診斷與精準醫療中心張鵬、馬錦榮、萬億、李晨曦及西安交通大學第一附屬醫院劉麗娟為共同第一作者。南昌大學第一附屬醫院的何夢夢、趙麗媛、鐘子威、雷霄、曾婷、馬俊鵬、笪艷艷、周志勇、龔甜以及西安交通大學第一附屬醫院的張寧、馬燕粉、胡健、鞏瑾、楊謹教授和王曉琴教授為該論文的共同作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69311-5

制版人： 十一

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