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植入式柔性電子揭示人類胰島細胞電成熟機制

從干細胞分化得到的人源胰島類器官，被認為是糖尿病治療和藥物篩選的關鍵突破口。然而，一個長期困擾領域的難題始終沒有解決——這些體外構建的“人造胰島”功能不夠成熟。它們對葡萄糖的響應精度不足，激素分泌動力學不夠穩定，難以真正模擬成人胰島的狀態。究竟是α與β細胞之間缺乏協調，還是單個細胞本身成熟度存在差異？更關鍵的是，我們一直缺乏一種技術，能夠在完整三維組織內部、長期、單細胞分辨率地追蹤它們的電活動演變過程。

今日，哈佛大學劉嘉教授團隊聯合賓夕法尼亞大學Juan R. Alvarez-Dominguez教授共同將可拉伸、組織級柔性的網狀納米電子器件直接植入干細胞來源的胰腺類器官內部，構建出“賽博胰腺類器官”（cyborg pancreatic organoids），實現了數月尺度的單細胞電生理監測，并結合原位電測序與單細胞轉錄組分析，首次系統揭示了人類胰島細胞電成熟的動態規律。這項工作為構建真正功能成熟的人源胰島提供了關鍵技術平臺。相關成果以“Implanted flexible electronics reveal principles of human islet cell electrical maturation”為題發表在《Science》上，Qiang Li、Ren Liu、Zuwan Lin、Xinhe Zhang和Wenbo Wang為共同第一作者。

劉嘉 在納米電子學和生物電子學領域擁有超 15 年研究經驗，他本科就讀于復旦大學化學系，師從趙東元院士。在哈佛大學師從 Charles M. Lieber 教授完成博士研究，期間主要進行納米電子器件應用于腦機接口的研究。隨后，在斯坦福大學鮑哲南教授以及 Karl Deisseroth 教授實驗室從事博士后研究，這一時期更多專注柔性電子器件以及基因工程在神經科學領域的應用研究。2019 年，劉嘉回到哈佛大學并擔任助理教授。2021 年， 劉嘉 與其學生 Paul Le Floch 博士，以及 Tianyang Ye 博士聯合創辦 Axoft Inc.。神經技術公司Axoft Inc. 推出并宣布其腦機接口（BMI）產品已獲得 FDA 突破性設備許可，以更好地治療神經系統疾病。同時， 該公司還完成了 800 萬美元（約5752萬人民幣）的種子輪融資。

賽博胰腺類器官的構建與單細胞電信號捕獲

研究團隊將可拉伸網狀納米電子器件與干細胞來源的胰腺細胞共同培養，在基質膠支撐下進行三維自組裝（圖1A）。隨著間充質干細胞參與組織重塑，電子網格被自然“包裹”進類器官內部，實現真正的三維嵌入式結構。圖1B的三維熒光成像清楚顯示，電子互連結構在類器官內部均勻分布，并與表達胰島素（INS）或胰高血糖素（GCG）的細胞緊密接觸。這一步非常關鍵——它證明電極記錄到的是功能細胞信號，而不是表面噪聲。更重要的是，圖1C–E的單細胞RNA測序分析表明，植入電子器件并未改變細胞組成。SC-α、SC-β以及其他內外分泌細胞比例與對照組一致，基因表達模式高度重疊。也就是說，這個“賽博化”過程本身是溫和且生物相容的。隨后圖1F和圖1G展示了電信號分選流程。通過300–3000 Hz帶通濾波提取動作電位尖峰，再根據波形特征進行聚類，將同一電極上的多細胞信號拆分成單細胞級別的放電序列。原本混雜的電信號，被成功分離為一個個“獨立細胞聲音”。

圖1：柔性網狀納米電子器件嵌入胰腺類器官并實現單細胞電信號分選

α與β細胞的電活動身份確認

圖2進入功能驗證階段。根據經典生理學規律，α細胞在低糖（2.8 mM）條件下更活躍，而β細胞在高糖（20 mM）條件下放電增強。圖2C顯示，一類細胞在低糖條件下放電頻率高，升糖后顯著下降，同時胰高血糖素分泌量同步降低；圖2D則呈現相反趨勢——高糖下放電頻率顯著提高，胰島素分泌同步增強。電活動變化與ELISA檢測到的激素分泌量高度一致。這意味著研究團隊不僅“看見了電”，而且電信號真實反映了分泌功能。進一步通過托布他胺（KATP抑制劑）、福斯可林以及TTX等藥理干預實驗，α、β細胞分別表現出符合經典機制的特異響應。這一步，相當于為電信號定義細胞身份提供了功能層面的鐵證。

圖2：α樣與β樣細胞在低糖/高糖條件下的電活動與激素分泌驗證

電活動與轉錄狀態一一對應

電信號是功能表現，但背后對應什么基因狀態？圖3給出了答案。研究團隊在完成電記錄后，進行“原位電測序”（in situ electro-sequencing），通過電子條形碼定位電極位置，再進行空間轉錄組分析（圖3A）。圖3E顯示，記錄到α樣電活動的電極區域，細胞主要表達GCG；記錄β樣電活動的區域則富集INS表達。圖3F和圖3G進一步表明，電定義的細胞類型與轉錄定義高度匹配。這意味著，電生理狀態與分子身份實現了真正的空間對齊。功能與基因表達第一次在同一三維組織中完成整合。

圖3：原位電測序實現電活動與單細胞轉錄狀態空間對齊

成熟不是數量變化，而是功能增強

圖4是這項研究最核心的發現之一。研究團隊在第2至第7周持續追蹤同一批類器官。結果發現，α和β細胞并非單一電狀態，而是可分為低基礎放電與高基礎放電兩類（α1/α2、β1/β2）（圖4C、圖4D）。隨著培養時間延長，兩類細胞在刺激條件下的放電頻率均顯著上升（圖4E、圖4F），但比例并未發生顯著改變。這說明成熟并不是“新成熟細胞增加”，而是原有細胞電響應能力逐漸增強。圖4G–J的偽時序分析揭示，成熟過程中核糖體生成、囊泡運輸、溶酶體功能及能量代謝相關通路逐步上調。電活動增強，背后是代謝與分泌網絡的同步優化。成熟，是一個功能強化過程，而非簡單結構變化。

圖4：長期培養中α、β細胞電活動增強及成熟軌跡分析

晝夜節律重塑電活動與分泌節律

最后，圖5把故事推向高潮。研究團隊引入24小時葡萄糖/福斯可林“沖擊-恢復”代謝循環，模擬晝夜節律（圖5A）。結果令人驚訝——經過4天節律訓練后，α與β細胞放電頻率出現明顯的24小時振蕩（圖5D、圖5E），并與胰高血糖素和胰島素分泌節律同步（圖5F、圖5G）。相比之下，未節律化樣本電活動逐漸衰減。更進一步，圖5H顯示動作電位波形本身也呈現時間依賴變化，說明晝夜節律不僅改變放電頻率，還調控細胞膜電特性。轉錄組分析（圖5I、圖5J）發現電壓門控Na?、K?、Ca2?通道基因顯著上調，細胞間連接分子增強。節律訓練重塑了離子通道表達與細胞通信網絡。電成熟，竟然是可以被“訓練”出來的。

圖5：晝夜代謝節律誘導的電活動振蕩與基因調控機制

小結

這項研究首次在完整三維胰腺類器官中，實現了長期、單細胞分辨率的電活動追蹤，并將其與轉錄狀態、晝夜節律及外源刺激調控深度整合。結果表明，胰島成熟是一個電活動與代謝網絡協同優化的過程，晝夜節律在其中發揮關鍵同步作用，而電刺激則提供了主動增強功能的可能。賽博胰腺類器官平臺，不僅為理解人類胰島電成熟機制提供了系統工具，也為未來構建可調諧、可移植的功能性人源胰島打開了新路徑，有望加速糖尿病再生治療和藥物篩選的進程。