Cell?Metab?|?王迪/丁克峰團隊揭示禁食16小時為免疫治療增敏提供精準代謝窗口

以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法已深刻改寫了免疫治療的臨床版圖。然而，多數病人總體響應率仍不理想，能夠持久獲益的患者比例有限。當前的增效策略大多沿循"藥物加法"的邏輯——聯合化療、靶向治療或多免疫藥物組合，但伴隨而來的毒性累積與經濟負擔，日益制約著這些方案的臨床普適性。在此背景下，一個關鍵的科學問題隨之浮現：能否繞開"藥物加法"的傳統路徑，僅通過調控機體自身的代謝狀態，開發一種臨床可操作、無需增加用藥負擔的免疫治療增敏策略？

2026年2月19日，浙江大學王迪教授及丁克峰教授團隊在Cell Metabolism發表題為A 16-hour fasting optimizes cancer immunotherapy in mice and humans的研究論文，為上述設想提供了直接的實驗與臨床證據。該研究提出了一種"減法增效"策略：僅在免疫治療給藥前實施一次16小時的短期禁食，即可在小鼠腫瘤模型及人類患者中顯著增強ICB的抗腫瘤效應。與既往研究中常采用的48小時甚至更長時間禁食不同，16小時禁食高度契合大眾熟知的"16:8"限時進食模式，大幅降低了患者的生理負擔與執行門檻。機制研究表明，這一短暫的時間窗干預足以誘導腫瘤細胞暴露特定的代謝脆弱性，在不增加任何額外藥物的前提下有效提升免疫治療療效。

腫瘤微環境的“代謝掠奪”：營養競爭驅動免疫耗竭的深層瓶頸

免疫治療療效受限的關鍵瓶頸之一，根植于腫瘤微環境（TME）中高度失衡的代謝競爭格局。腫瘤細胞通過上調營養轉運體與代謝酶系統，競爭性攝取微環境中的葡萄糖、氨基酸等關鍵營養底物，致使浸潤的CD8? T細胞長期處于營養匱乏狀態，逐步喪失效應功能并加速向耗竭表型分化。然而，由于腫瘤細胞與免疫細胞在能量代謝通路上存在高度重疊，傳統的長周期禁食或非選擇性營養限制往往在抑制腫瘤代謝的同時，也顯著削弱T細胞的增殖與效應能力，甚至可能加劇惡病質等臨床風險。本研究跳出了"全局性營養剝奪"這一粗放思路，轉而從代謝干預的時間維度切入，試圖在腫瘤與免疫細胞的代謝競爭中精準捕捉一個差異化的動態窗口——在這個窗口中，腫瘤細胞率先暴露代謝脆弱性，而T細胞則獲得功能重塑的代謝契機。

代謝應激下的"生存權衡"：禁食精準暴露腫瘤細胞的代謝脆弱性

通過系統篩選不同禁食時長的抗腫瘤能力，研究團隊發現禁食的增效作用并非與時長呈線性正相關：16小時的短期禁食已足以觸發腫瘤細胞的代謝應激響應，同時避免對宿主整體免疫功能造成顯著損傷。借助腫瘤間質液代謝組學與單細胞分析的聯合解析，研究團隊進一步揭示，16小時短期禁食的增效邏輯并非簡單的"饑餓療法"，而是巧妙利用了腫瘤細胞在營養應激下的適應性代謝重編程。

面對急性營養剝奪，腫瘤細胞的代謝網絡發生適應性重構，將有限的代謝資源優先分配于維系核心生存通路：保障谷氨酰胺（Gln）的持續攝取以支撐三羧酸循環與應對氧化應激，同時主動下調異亮氨酸（Ile）的轉運，甚至將其外排至細胞外微環境。這種選擇性的"代謝取舍"在腫瘤細胞的營養屏障中打開了一個可被免疫系統利用的缺口——原本被腫瘤壟斷的代謝資源格局發生重新分配，為微環境中的T細胞提供了關鍵的代謝底物支持。下游分析進一步揭示，腫瘤細胞主動釋放的異亮氨酸，恰恰構成了驅動CD8? T細胞效應功能重建的關鍵代謝底物。異亮氨酸經降解生成乙酰輔酶A（acetyl-CoA），不僅為三羧酸循環直接補充底物，還通過驅動組蛋白乙酰化修飾，重新激活IFN-γ、Granzyme B等關鍵效應分子的轉錄程序，從而有效增強CD8? T細胞的抗腫瘤效應。

從基礎發現到臨床驗證：前瞻性隊列確認代謝干預的轉化可行性

在闡明短期禁食增敏免疫治療的分子機制后，研究團隊在一項針對結直腸癌患者的前瞻性臨床隊列中設置了短期禁食聯合ICB治療組。單細胞轉錄組測序分析顯示，禁食聯合治療組中終末分化效應記憶T細胞（Temra）呈現顯著的克隆擴增，提示短期禁食干預在人體中同樣能夠有效增強抗腫瘤免疫應答，與小鼠模型中的分子機制形成跨物種驗證。目前，研究團隊正在籌劃更大規模的多中心臨床試驗，旨在進一步明確最優禁食方案的適用人群與獲益邊界，推動這一契合生理節律的精準代謝干預手段走向標準化臨床實踐，為更廣泛的腫瘤患者群體提供高效、低負擔的免疫治療增效路徑。

浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸外科陳晟為本文第一作者，浙江大學基礎醫學院免疫學系胡天翼、楊益棟博士研究生、浙江大學醫學院附屬第二醫院朱凱翔特聘研究員、劉月副主任醫師為本文共同第一作者，浙大二院丁克峰教授與王迪教授為本文共同通訊作者。本研究得到了浙江大學附屬婦產科醫院錢俊斌教授的大力支持。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00014-8

制版人： 十一

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