Cell |?趙祥課題組及其合作者發(fā)現(xiàn)調(diào)制TCR等力感應(yīng)受體敏感性的普遍機(jī)理

在腫瘤免疫治療中，T細(xì)胞能否有效“看見”腫瘤，往往決定療效的上限。T細(xì)胞依賴其表面的T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別腫瘤抗原肽-MHC復(fù)合物（pMHC），進(jìn)而啟動(dòng)免疫應(yīng)答并清除異常細(xì)胞。然而，在免疫選擇壓力下，腫瘤細(xì)胞常通過抗原突變、表達(dá)下調(diào)甚至缺失實(shí)現(xiàn)“隱身”，導(dǎo)致T細(xì)胞識(shí)別不足并發(fā)生免疫逃逸。因此，在不損害抗原特異性的前提下降低TCR觸發(fā)閾值、提升其對(duì)抗原的 敏感性 ，是擴(kuò)充TCR候選庫(kù)并增強(qiáng)TCR-T療法療效的關(guān)鍵問題。

近年來 的研究表明 ，T細(xì)胞的 活化 水平與 TCR和pMHC之間的 親和力并 無(wú) 相關(guān)性， 而是主要取決于二者在受力條件下 的逆鎖鍵（catch bond）水平。 逆鎖鍵是一種由氫鍵、鹽橋等介導(dǎo)的非共價(jià)相互作用，其特征是在適當(dāng)?shù)臋C(jī)械力作用下，受體與配體能夠獲得更加持久的作用時(shí)長(zhǎng)。趙祥研究員前期依托逆鎖鍵作用原理，結(jié)合 TCR-pMHC的三維結(jié)構(gòu) 信息 ， 針對(duì) 特定 空間距離 的氨基酸殘基 開展 文庫(kù)設(shè)計(jì) 以富集逆鎖鍵 ， 成功獲得了 低親和力 、 高 活化 水平的TCR 變體 ， 同時(shí)有效規(guī)避了臨床應(yīng)用中的脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)。 該策略依賴高分辨率結(jié)構(gòu)信息， 而 多數(shù) 天然 TCR-pMHC 復(fù)合物的親 和力 水平較 低、結(jié)構(gòu)解析困難， 使其應(yīng)用范圍受到了一定的限制。

圍繞這一問題，2026年2月19日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙祥課題組聯(lián)合美國(guó)奧古斯塔大學(xué)Nicholas Gascoigne課題組、分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦課題組、上海科技大學(xué)生命學(xué)院孫博課題組、遼寧師范大學(xué)化學(xué)與生物學(xué)交叉研究中心王安輝及李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)腫瘤防治中心周鵬輝課題組、美國(guó)東北大學(xué)馮寅年課題組和新加坡國(guó)立大學(xué)吳凌博士在Cell期刊發(fā)表了題為“Tuning the sensitivity of mechanosensory receptors through histidine scanning”的研究論文。該研究 建立了一種基于組氨酸掃描的工程化改造策略，可顯著增強(qiáng)TCR等力感應(yīng)受體的活化效能。該工作不僅為理解力感應(yīng)受體活化的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，也為相關(guān)疾病的免疫治療提供了新思路。

研究團(tuán)隊(duì)首先系統(tǒng)分析了前期研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)組氨酸在逆鎖鍵改造成功的案例中出現(xiàn)頻率最高、貢獻(xiàn)最為突出；同時(shí)，組氨酸的側(cè)鏈基團(tuán)具有豐富的化學(xué)性質(zhì)，可充分激發(fā)受體與配體的逆鎖鍵相互作用。基于這一認(rèn)識(shí)，研究團(tuán)隊(duì)將TCR互補(bǔ)決定區(qū)（CDR區(qū)）中的氨基酸殘基逐一替換為組氨酸，篩選活化水平提高的組氨酸突變體。該方法無(wú)需借助TCR-pMHC的三維結(jié)構(gòu)，僅僅依靠TCR的氨基酸序列，即可快速定位其中的改造熱點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)高效改造。

為驗(yàn)證該方法的通用性和有效性，研究團(tuán)隊(duì) 選取了 十 余 種針對(duì)病毒抗原、公共新抗原、癌睪抗原、過表達(dá)抗原 及 分化抗原的人源和鼠源TCR，系統(tǒng)開展 了 組氨酸掃描改造實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示， 每 種TCR 中 均能 發(fā)現(xiàn)近 10個(gè)激活水平 顯著提高的 改造 點(diǎn) ， 充分證明 組氨酸掃描法是一種適用于多類型TCR的通用逆鎖鍵改造策略。 在機(jī)制層面上，研 究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了組氨酸增強(qiáng)逆鎖鍵的分子基礎(chǔ)。通過分子動(dòng)力學(xué)模擬和單分子光鑷實(shí)驗(yàn)， 團(tuán)隊(duì) 發(fā)現(xiàn)組氨酸優(yōu)勢(shì)突變體在受力條件下可與配體形成數(shù)量更多、壽命更長(zhǎng)的逆鎖鍵。從胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)角度看，逆鎖鍵水平的提升促進(jìn)了下游激酶的募集與磷酸化事件，從而放大 了 T細(xì)胞 的 活化信號(hào)。

為驗(yàn)證該方法 的安全性，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)比較了野生型TCR 和 組氨酸突變體 的抗原 結(jié)合模式，并結(jié)合生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)潛在 的 交叉反應(yīng)多肽。驗(yàn)證結(jié)果 排除了組氨酸突變體在該范圍內(nèi)的 脫靶毒性，表明 組氨酸掃描法能夠在 增強(qiáng) TCR 活化能力 的同時(shí)， 維持TCR的抗原特異性。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)圍繞前期鑒定的改造熱點(diǎn)，構(gòu)建了由極性 、帶 電荷氨基酸組成的突變 文庫(kù)。 通過多輪流式細(xì)胞分選 ， 獲得了 一系列 親和力 較低、但激活水平更高的 TCR變體。體外 功能 實(shí)驗(yàn) 及 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 表 明，經(jīng)改造后的TCR -T細(xì)胞 在黑色素瘤、血液瘤、腸癌 和 骨肉瘤等多種動(dòng)物模型中 ， 均 表現(xiàn)出更強(qiáng)的 腫瘤識(shí)別與清除能力，充分驗(yàn)證了該方法潛在 的 臨床應(yīng)用價(jià)值。

值得 注意 的是，組氨酸掃描法的應(yīng)用價(jià)值并 不 局限于TCR 。研究發(fā)現(xiàn)，該方法 在 DLL4- Notch、 Fc- FcγR等多種力感應(yīng) 配體- 受體中均表現(xiàn)出良好的改造效果。 通過增強(qiáng) 受體- 配體相互作用中的逆鎖鍵水平，有效提高了 這些 力感應(yīng)受體的敏感性 。上述結(jié)果 不僅為干細(xì)胞 和發(fā)育生物學(xué) 等 研究領(lǐng)域提 供了新的技術(shù)工具， 也 為抗體 藥物研發(fā) 開辟了 新的思路 。

綜上，該研究 成功開發(fā)了一種安全、高效、通用的力感應(yīng)受體工程改造方法，有效解決了現(xiàn)有技術(shù)依賴三維結(jié)構(gòu)、適用范圍有限的痛點(diǎn)，為TCR-T細(xì)胞療法的優(yōu)化升級(jí)提供了重要技術(shù)支撐，也為腫瘤免疫治療、干細(xì)胞研究及抗體制藥等多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展注入了新動(dòng)力。

圖：組氨酸掃描法對(duì) 力感應(yīng)受體 的高質(zhì)量賦能

中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙祥研究員、美國(guó)奧古斯塔大學(xué) 佐治亞州免疫學(xué)中心Nicholas Gascoigne 教授、分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究員、上海科技大學(xué)生命學(xué)院孫博教授、遼寧師范大學(xué)化學(xué)與生物學(xué)交叉研究中心李國(guó)輝教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心周鵬輝教授、美國(guó)東北大學(xué)馮寅年教授、新加坡國(guó)立大學(xué)吳凌博士為本文的共同通訊作者。 分子細(xì)胞卓越 中心研究生王元昊、王俁涵、袁文杰、范鳴宇、博士后王曉靜、遼寧師范大學(xué)化學(xué)與生物學(xué)交叉研究中心王安輝教授、 上海科技大學(xué)生命學(xué)院博士生 鮑彥伶、中山大學(xué)腫瘤防治中心博士后張亞靜、新加坡國(guó)立大學(xué)J ia Chi Tan 博士為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01499-0

制版人： 十一

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