Mol Cell |?破解“無序”中的“有序”：劉靜等設計蛋白探針揭示轉錄因子如何精準定位基因組靶點

長期以來，轉錄因子如何在全基因組范圍內精準識別其結合位點一直是分子生物學領域的核心問題之一。傳統研究主要聚焦于轉錄因子的DNA結合域，然而這一經典框架難以完全解釋其在復雜基因組環境中的高度結合特異性。

2026年2月16日，以色列魏茨曼科學研究所Naama Barkai和德國康斯特大學Felix Jonas合作（第一作者為劉靜）在Molecular Cell上發表了文章Engineering intrinsically disordered regions for guiding genome navigation。

課題組近期研究發現，大多數真核轉錄因子含有較長的內在無序區（intrinsically disordered regions, IDRs）。這些區域雖在結構上缺乏穩定折疊，卻能夠引導轉錄因子精準定位至特定基因組位點。這一現象提出了一個關鍵科學問題：內在無序區的氨基酸序列如何編碼基因組識別信息？

為解析這一問題，研究人員采取了從頭設計的合成生物學策略。基于對天然具有基因結合導向功能的內在無序區域序列分析，發現其普遍遵循一個共同優雅而簡潔的設計原則：在長達數百的親水性氨基酸序列骨架中，以特定模式散布疏水性氨基酸。

基于這一發現，研究人員從頭設計并合成了近200條內在無序序列——它們雖然與天然轉錄因子的內在無序區序列比對毫無同源性，卻能通過改變疏水氨基酸的散布模式或親水骨架結構，實現對不同靶基因結合的精準調控。在全基因組范圍內，這些序列展現出連續可變的結合偏好，覆蓋數百個啟動子區域。

本研究揭示了內在無序區編碼結合特異性的序列原理，為理解轉錄因子的基因組靶向機制提供了新視角，同時也為人工設計具有預設結合特征的轉錄調控元件奠定了方法基礎。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.019

制版人： 十一

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