Science丨改變干細胞?RNA?調控實現對克隆性造血的遺傳韌性

撰文|林無隅

隨著機體衰老，造血干細胞（HSC）會不可避免地積累體細胞突變，導致一種被稱為克隆性造血（CH）的現象，這顯著增加了患血液惡性腫瘤（ MyMs ）和心血管疾病的風險【1】。盡管已有全基因組關聯研究（ GWAS ）鑒定了促進克隆擴增的遺傳風險位點【2】，但關于通過限制克隆生長從而賦予個體疾病抵抗力的 “ 遺傳韌性 ” 機制仍知之甚少。事實上，大多數攜帶致癌驅動突變的成年人并未進展為顯性癌癥【3】，這暗示存在某種內在的保護機制在抑制突變克隆的惡性擴增。因此，揭示這種天然的保護性遺傳機制，對于理解造血干細胞的穩態維持以及開發新的癌癥預防策略是該領域亟待解決的關鍵問題。

近 日，美國哈佛醫學院波士頓兒童醫院的血液和腫瘤科Vijay G. Sankaran團隊和紀念斯隆 - 凱特琳癌癥中心的Michael G. Kharas團隊在 Science 雜志上發表了

Inherited resilience to clonal hematopoiesis by modifying stem cell RNA regulation

研究人員首先對包含數十萬樣本的生物樣本庫（如 UK Biobank 和 All of Us ）進行 GWAS 分析，鑒定出 17q22 位點的一個單倍型與多種 CH 驅動突變（包括 DNMT3A 、 TET2 、 ASXL1 ）的風險降低相關。通過整合 ATAC-seq 和 H3K27ac-HiChIP 數據，他們將功能位點鎖定在非編碼變異 rs17834140 上，該位點位于 MSI2 基因的一個遠端增強子區域。實驗數據表明，保護性等位基因 T 破壞了高度保守的 GATA2 結合基序，導致造血干細胞中該增強子區域的染色質開放性降低，從而減少了 MSI2 基因的轉錄產出。

為了解析分子機制，作者利用 CRISPR-Cas9 技術在原代人造血干細胞中模擬了該增強子缺失，并結合 MSI2-HyperTRIBE （ RNA 編輯酶融合技術）和單細胞測序繪制了 MSI2 的靶向 RNA 網絡。結果顯示，增強子缺失導致的 MSI2 適度下調會降低干細胞的長期自我更新能力，并下調了一組與細胞增殖、代謝及 MYC 通路相關的 “MSI2-DOWN” 基因網絡。核糖體印跡測序（ Ribo-seq ）進一步證實，這些受 MSI2 正向調控的靶基因在干細胞中具有高翻譯活性，說明 MSI2 通過穩定關鍵 mRNA 來維持干細胞的高適應性狀態。

在臨床關聯與體內模型驗證方面，作者分析了長期隨訪隊列，發現攜帶 rs17834140-T 變異的個體中， CH 突變克隆的生長速度顯著減慢，且更傾向于是一過性的。在人源化小鼠模型中，引入保護性背景（低 MSI2 ）成功抵消了 ASXL1 突變帶來的克隆擴增優勢，并逆轉了致癌突變誘導的異常基因表達特征。相反，在小鼠模型中過表達 MSI2 則會協同 Asxl1 缺失突變，導致造血干細胞異常擴增并加速向骨髓增生異常綜合征（ MDS ）轉化，確立了 MSI2 作為克隆優勢關鍵修飾因子的地位。

綜上所述，該研究通過解析17q22位點的保護性變異，發現適度降低MSI2水平可以限制造血干細胞的自我更新潛能，從而建立一種不利于致癌突變克隆擴增的“韌性”環境。這種保護機制并非通過修復 DNA 突變實現，而是通過改變干細胞的轉錄后調控網絡，中和了驅動突變帶來的適應性優勢。這一發現不僅闡明了RNA結合蛋白在調節人類干細胞克隆適應性中的核心作用，也提示抑制MSI2或其下游效應因子可能成為預防血液惡性腫瘤演進的有效治療策略。

https://10.1126/science.adx4174

制版人： 十一

參考文獻

1. S. Jaiswal et al.,N. Engl. J. Med.371, 2488–2498 (2014).

2. M. D. Kessler et al.,Nature612, 301–309 (2022).

3. A. L. Young, G. A. Challen, B. M. Birmann, T. E. Druley,Nat. Commun.7, 12484 (2016).

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