164項(xiàng)臨床試驗(yàn)加持！CAR-T治療自身免疫病的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

摘要：原本用于剿滅惡性B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法，在腫瘤領(lǐng)域的成功讓科研界看到了其治療自身免疫病的潛力。靶向CD19的CAR-T在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中展現(xiàn)出顯著療效，也推動(dòng)了該療法在多種自身免疫病中的臨床探索。本文從B細(xì)胞的致病作用出發(fā)，梳理了CAR-T治療自身免疫病的臨床研究進(jìn)展、設(shè)計(jì)優(yōu)化思路，同時(shí)剖析了臨床應(yīng)用的現(xiàn)實(shí)難題，也展望了該領(lǐng)域的未來發(fā)展方向。一、B細(xì)胞：自身免疫病的“罪魁禍?zhǔn)住?/strong>

自身免疫病的發(fā)病，大多和B細(xì)胞的異常活化脫不了干系。這類細(xì)胞不僅會(huì)產(chǎn)生致病性自身抗體，還能作為抗原呈遞細(xì)胞激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，甚至分泌促炎細(xì)胞因子放大炎癥反應(yīng)。在紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病中，還能看到DN2 B細(xì)胞、年齡相關(guān)B細(xì)胞等異常亞群的擴(kuò)增。傳統(tǒng)抗CD20單抗的B細(xì)胞清除效果有限，而CAR-T能更全面地清除致病B細(xì)胞，這也成為其治療自身免疫病的核心優(yōu)勢。

二、CAR-T的抗癌到治免疫病：原理與初效

CAR-T細(xì)胞療法的核心是給T細(xì)胞裝上人工受體，讓其精準(zhǔn)識(shí)別靶細(xì)胞。經(jīng)典CAR由scFv抗原結(jié)合域、跨膜域和CD3ζ激活域等構(gòu)成，還會(huì)加入CD28等共刺激域提升活性（圖1，來源：Nature Reviews Drug Discovery）。

在腫瘤領(lǐng)域，靶向CD19、BCMA的CAR-T已獲批臨床，而在自身免疫病中，首個(gè)靶向CD19的CAR-T臨床試驗(yàn)就讓紅斑狼瘡患者實(shí)現(xiàn)癥狀緩解，甚至停藥后仍能維持緩解，且副作用遠(yuǎn)低于腫瘤治療，這也讓科研界對(duì)其充滿期待。

三、遍地開花的臨床研究：164項(xiàng)試驗(yàn)的探索

截至2025年5月，ClinicalTrials.gov上已有164項(xiàng)CAR-T治療自身免疫病的臨床試驗(yàn)（表1，來源：Nature Reviews Drug Discovery），涉及紅斑狼瘡、重癥肌無力、硬皮病等多種疾病。其中近半數(shù)靶向CD19，也有靶向BCMA、CD20的研究，還有CD19/BCMA雙靶點(diǎn)的探索。從試驗(yàn)階段看，多數(shù)處于I/II期，部分已進(jìn)入III期，狼瘡性腎炎、重癥肌無力成為研究熱點(diǎn)（圖2，來源：Nature Reviews Drug Discovery）。

早期臨床數(shù)據(jù)顯示，CAR-T能讓多數(shù)患者實(shí)現(xiàn)癥狀緩解，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，甚至有紅斑狼瘡患者緩解期超3年，這也印證了其臨床潛力。

四、CAR設(shè)計(jì)的精雕細(xì)琢：為自身免疫病量身定制

治療自身免疫病的CAR-T，在設(shè)計(jì)上和腫瘤用CAR有不少差異。共刺激域的選擇會(huì)影響T細(xì)胞活性和耗竭，CD137域相比CD28能減少T細(xì)胞耗竭，更適合慢性的自身免疫病。同時(shí)，CAR的表面密度、鉸鏈區(qū)長度等結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，也會(huì)影響其識(shí)別靶細(xì)胞的效率。還有研究開發(fā)了TCR樣CAR，能更貼近生理的T細(xì)胞激活模式，提升抗原結(jié)合的敏感性，為精準(zhǔn)治療提供了新方向。

五、臨床落地的攔路虎：那些繞不開的難題

CAR-T想成為自身免疫病的常規(guī)療法，還有不少現(xiàn)實(shí)障礙。首先是技術(shù)門檻，風(fēng)濕科醫(yī)生缺乏處理CRS、神經(jīng)毒性等副作用的經(jīng)驗(yàn)，需要和腫瘤科醫(yī)生密切協(xié)作。其次是成本與可及性，自體CAR-T的制備周期長、成本高，僅能在少數(shù)中心開展。更關(guān)鍵的是，自身免疫病患者多為慢性病，淋巴清除化療的風(fēng)險(xiǎn)收益比需要重新評(píng)估，年輕患者的生育顧慮也成為治療的阻礙。

六、未來新方向：讓CAR-T更安全、更易及

為解決現(xiàn)有問題，科研界正在探索多種新策略。通用型異體CAR-T能實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)，降低成本，已有研究在紅斑狼瘡、硬皮病中展現(xiàn)出療效。γδ T細(xì)胞、NK細(xì)胞等替代細(xì)胞來源的CAR療法，安全性更高，也成為研究熱點(diǎn)。還有體內(nèi)CAR-T制備技術(shù)，通過脂質(zhì)納米粒遞送mRNA，讓T細(xì)胞在體內(nèi)完成改造，無需體外培養(yǎng)，有望大幅降低治療門檻，目前已在重癥肌無力的臨床試驗(yàn)中看到積極結(jié)果。

七、曙光與思考：CAR-T的未來之路

CAR-T治療自身免疫病的早期數(shù)據(jù)，讓我們看到了打破長期免疫抑制治療的希望，部分患者甚至能實(shí)現(xiàn)無藥緩解，這是傳統(tǒng)療法難以企及的。但也要清醒認(rèn)識(shí)到，CAR-T并未消除患者的自身免疫易感性，疾病復(fù)發(fā)仍有可能。未來的研究，不僅要優(yōu)化CAR設(shè)計(jì)、降低治療成本，還要探索如何讓CAR-T實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、短暫的B細(xì)胞清除，同時(shí)重建機(jī)體的免疫耐受，讓這款“抗癌神藥”真正成為自身免疫病患者的新曙光。

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