“好”蛋白太多，變身致命疾病推手！新研究破解“漸凍癥”的關鍵謎團

在細胞核表面，分布著無數個被稱為“核孔復合體”的精密結構，它們嚴格調控著蛋白質、RNA等生物大分子在細胞核與細胞質之間的穿梭運輸。這個被稱為“核質運輸”的過程對維持神經元健康至關重要。一旦神經元的核孔功能失常，細胞核內的轉錄因子等關鍵分子將無法從內部離開、細胞質中的合成材料難以進入，影響細胞的正常運作并導致神經系統疾病。

圖片來源：123RF

肌萎縮側索硬化癥（ALS）又稱“漸凍癥”，患者的運動神經元會逐漸變性、死亡，并導致肌肉萎縮、癱瘓和患者死亡。此前的研究發現，神經元的核孔損傷以及蛋白質量控制異常是疾病發生的關鍵因素。例如，ALS的標志性特征是TPD-43蛋白的核孔轉運過程異常，并會在細胞質形成有毒的聚集體。

究竟是什么干擾了TPD-43的正常運輸呢？這個問題一直沒有答案。

就在

Neuron

從功能上來說，VCP不僅不是有害蛋白，反而是一種存在于所有細胞中的必需蛋白質。它的正常作用是控制其他蛋白的質量，識別受損或錯誤折疊的蛋白質并將其送往蛋白酶體清除。

但凡事過猶不及，太多的VCP并不代表更強的清除能力，反而會讓清除過程失控。研究團隊利用果蠅、人類細胞以及患者樣本培養獲得了運動神經元。在正常細胞中，VCP會定位到核孔復合體上，負責將某些特定的核孔蛋白從核孔結構中“提取”出來，以便它們能被正常更新和替換。

但攜帶了致病突變的VCP蛋白與輔助因子結合過強，導致大量VCP涌現到核孔復合體上。這不僅加速了目標蛋白的提取，還會讓核孔蛋白同時被移除和降解。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

核孔蛋白的過度丟失直接破壞了核孔復合體的完整性。例如。突變果蠅神經元中的核孔直徑明顯減小。功能實驗進一步證明，核孔的屏障功能受損，讓原本無法進入細胞核的大分子可以穿透進去，同時讓應該處于核內的分子轉運到細胞質。

在VCP突變細胞中，研究人員發現TDP-43在細胞核中的水平異常下降，并在細胞質中聚集形成包涵體——這正是ALS和額顳葉癡呆等疾病的標志性病理特征。而核內TDP-43的丟失會進一步破壞其靶基因的正常剪接，導致一些錯誤RNA的產生，同時減少對神經元存活和功能至關重要的蛋白質的合成。

研究團隊嘗試給攜帶VCP致病突變的果蠅進行了VCP抑制劑治療，結果果蠅核孔蛋白的水平得以恢復，運動功能障礙也得到了顯著改善。這提示，VCP抑制劑可能是治療此類神經退行性疾病的新策略。新研究的這些發現有望為保護核孔、延緩或阻止神經退行性疾病提供新的思路。

參考資料：

[1] Aberrant nuclear pore complex degradation contributes to neurodegeneration in VCP disease. Neuron (2026). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.11.017

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