Cell?|?FLEXITau平臺揭示tau蛋白分子特征——tau病的精準診斷和靶向治療

撰文 | 格格

tau病是一類以神經退行性改變為主要特征的疾病，其核心病理特征是tau蛋白的異常聚集。tau蛋白是一種在細胞中穩定微管結構的重要蛋白質，當其發生異常聚集時，會損害神經元的正常功能，最終導致癡呆和運動障礙【1, 2】。盡管tau蛋白聚集是多種tau病的共同特征，但不同疾病的病理特征和分子機制存在顯著差異。例如，阿爾茨海默病主要表現為tau蛋白的磷酸化，而額顳葉癡呆則與tau蛋白的重復序列插入相關。這些差異導致不同tau病的臨床表現和疾病進程各異，也為精準診斷和治療帶來了挑戰。目前，tau病的診斷主要依賴于臨床特征和影像學檢查，例如認知功能評估、腦電圖和腦部影像學檢查等。但這些方法缺乏特異性，難以區分不同類型的tau病，也無法在疾病早期進行診斷，影響治療效果。

近日 ， 來自 波士頓兒童醫院和哈佛醫學院的Judith A. Steen研究 團隊 在Cell雜志發表題為Molecular features of human pathological taudistinguish tauopathy-associated dementias的研究論文 。該研究旨在通過深入解析不同tau病患者腦組織中病理學tau蛋白的分子特征，發現潛在的疾病特異性生物標志物和治療靶點。

首先研究人員使用FLEXITau平臺對203名tau病患者和38名對照組（包括無癥狀對照組和有癥狀對照組）的腦組織中病理學tau蛋白進行了全面分析。 他們 將腦組織進行均質化處理，并使用1% Sarkosyl將病理學tau蛋白從可溶性蛋白中分離出來。為了確保分析的準確性，研究人員使用了兩種不同的質譜儀，并使用了多種質譜數據解析軟件 。

接著，研究人員將Sarkosyl不溶物進行濾輔助樣品制備，并進行液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）分析。LC-MS/MS分析可以鑒定病理學tau蛋白的翻譯后修飾和蛋白水解裂解位點。為了獲得更全面的信息，研究人員還使用發現性質譜方法對病理學tau蛋白進行了分析。研究人員發現，不同疾病類型之間存在顯著的差異，例如阿爾茨海默病中磷酸化水平較高，而額顳葉癡呆中則存在獨特的蛋白水解裂解位點。

為了驗證FLEXITau數據的有效性，研究人員使用無監督的層次聚類方法，根據tau蛋白翻譯后修飾和蛋白水解裂解數據對tau病患者進行分組。研究人員發現，這些分組與疾病類型密切相關，表明tau蛋白翻譯后修飾和蛋白水解裂解是區分不同tau病類型的有效指標。此外，研究人員還觀察到一些疾病特異的翻譯后修飾和蛋白水解裂解位點，例如慢性創傷性腦病中存在獨特的蛋白水解裂解位點，而額顳葉癡呆中則不存在。

為了進一步驗證FLEXITau數據的有效性，研究人員使用機器學習方法對tau病進行分類。研究人員發現，隨機森林分類器在各種疾病類型中表現出優異的性能，其AUC值平均為0.86。研究人員還識別了每個疾病類型的關鍵分子特征，例如 阿爾茨海默癥（ AD ） 和慢性創傷性腦病 （ CTE ） 疾病中，蛋白水解裂解是主要的特征，而皮質基底節變性 （ CBD ） 疾病中，磷酸化和泛素化是主要的特征。這些發現為tau病的精準診斷和靶向治療提供了重要的理論基礎。此外，研究人員還發現，一些疾病特異的翻譯后修飾和蛋白水解裂解位點可能成為新的治療靶點，例如慢性創傷性腦病中獨特的蛋白水解裂解位點。

圖一 FLEXITau平臺揭示tau蛋白分子特征

總之，該研究通過FLEXITau平臺揭示了不同tau病類型中病理學tau蛋白的分子特征，為tau病的精準診斷和靶向治療提供了理論基礎。這些發現有助于開發新的治療方法和藥物，為tau病患者帶來更好的治療選擇。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01484-9

制版人： 十一

參考文獻

1. Josephs, K.A. (2017). Current Understanding of Neurodegenerative Diseases Associated With the Protein Tau.Mayo Clin. Proc.92, 1291–1303 .

2. Spillantini, M.G., and Goedert, M. (2013). Tau pathology and neurodegeneration.Lancet Neurol.12, 609–622 .

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