Genome Biol丨解碼中性粒細胞分化“起始時刻”：多組學揭示染色質拓撲結構與CEBPA的時序協同機制

中性粒細胞作為先天免疫系統的主要效應細胞，其生成和分化是一個受到精密調控的生物學過程。這一過程涉及染色質可及性、轉錄因子結合、三維基因組結構以及轉錄程序的動態協調。然而，關于中性粒細胞 定向分化 初始階段的分子事件，特別是主轉錄因子在分化最早期的功能角色及染色質拓撲結構的重塑機制，目前仍有待深入解析。

近日， 在 一篇發表于Genome Biology的 題為

An integrated multi-omics and network analysis of neutrophil differentiation from initial

to late

stages

1. 分化初始階段的基因組拓撲重塑

研究團隊利用OCEAN-C技術，捕捉了HL-60細胞在ATRA處理后不同時 間點（0小時、4小時、2天和4天）的染色質相互作用全景。令人驚訝的是，僅僅在誘導分化4小時后，染色質相互作用就發生了顯著變化：短程相互作用顯著增加，而長程相互作用相應減少。進一步的A/B區室（Compartment）分析顯示，在4小時樣本中，代表活躍染色質的A-A相互作用增加，而抑制性的B-B相互作用減少。此外，拓撲關聯域（TAD）的數量在此時期略有增加，且TAD內部及相鄰TAD之間的相互作用密度顯著提升。這些結果表明，基因組拓撲結構的劇烈重塑是中性粒細胞分化啟動的最早期事件之一。

2.染色質可及性變化“搶跑”于轉錄啟動

為了探究結構變化與功能輸出的關系，研究人員聯合分析了ATAC-seq和RNA-seq數據。結果顯示，在分化誘導4小時，盡管染色質可及性已經發生了顯著改變，但相應的轉錄組變化尚未完全顯現。這種“染色質可及性先于轉錄變化”的現象提示，早期的染色質結構重組為后續的基因表達程序奠定了基礎（Priming）。分析發現，那些在4小時表現出特異性可及性的位點，與分化后期基因的上調密切相關。

3. CEBPA介導的三維基因組動態與調控網絡

轉錄因子在細胞命運決定中扮演核心角色。通過對差異表達基因的分析，研究發現CEBPA、JUNB、EGR1和ID1等轉錄因子的表達在分化早期（4小時）顯著增加。其中，CEBPA作為關鍵的主調節因子，其表達量在4小時達到峰值，隨后逐漸下降，呈現出明顯的時序特征。為了精準解析CEBPA在三維基因組層面的作用，研究團隊采用了 HiCut 技術。數據顯示，CEBPA的結合位點在分化過程中呈現動態變化，且CEBPA 相關 的染色質相互作用在4小時 開始 增強，在第4天進一步鞏固。值得注意的是，染色質相互作用和可及性的變化在時序上先于CEBPA的廣泛結合及相關RNA的表達爆發，這表明染色質環境的預先開放可能促進了CEBPA的結合，進而通過正反饋機制驅動分化。

綜上所述，該研究通過高分辨率的多組學時間序列分析，揭示了中性粒細胞分化過程中染色質構象與基因調控的精細時序關系。研究證實，在 定向分化 的極早期（4小時），染色質可及性和三維結構的重塑已經啟動，并為后續的轉錄程序做好了鋪墊。 特別是主轉錄因子CEBPA，在這一過程中通過與染色質結構的協同演變，形成了一個拓撲誘導的正反饋回路，從而確立了中性粒細胞的分化命運。這一發現為理解血液系統發育及白血病等相關疾病的發生機制提供了全新的表觀遺傳學視角。

該研究由北京大學與美國多家研究機構合作完成。 李 煒 （美國馬里蘭大學醫學院/ 國家兒童醫院 ）、 師明磊 （北京大學腫瘤醫院）和 陳清 （北京大學/喬治華盛頓大學/國家兒童醫院） 為通訊作者。 陳清 、 楊天暢 和 侯英萍 為共同第一作者。 北京大學李程研究員在本研究中 給予了 重要學術支持與建設性建議。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s13059-025-03902-1

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。