Nat Commun |?何驊/孫菲/Vladimir?Kalinichenko合作揭示周細胞調控新生兒肺血管穩態的關鍵機制

支氣管肺發育不良（ Bronchopulmonary dysplasia ， BPD ）是一種新生兒慢性肺部疾病，常見于早產兒，尤其是極低和超低出生體質量兒。隨著我國圍生醫學的發展和新生兒監護技術的提升，早產兒存活率逐年增加。 BPD 作為早產兒常見的呼吸系統損傷性疾病，其發病機制和治療手段已成為新生兒疾病領域亟需解決的關鍵科學問題。持續性肺血管新生受阻是決定 BPD 發病的本質因素之一。血管新生受阻主要表現為毛細血管密度降低和血管網絡簡單化。毛細血管的缺失會嚴重影響氣體交換，導致血氧飽和度過低，出現呼吸窘迫。

肺血管周細胞在肺血管發育與新生過程中發揮重要作用。周細胞是一類廣泛分布于全身微血管系統、存在于內皮細胞與基底膜之間的結構細胞，主要負責維持血管結構穩定。肺周細胞在結構上與血管內皮細胞相鄰，在功能上通過細胞連接或旁分泌作用調控內皮細胞命運，廣泛參與血管的新生、成熟及穩態調節。周細胞通過何種機制參與 BPD 中的肺血管新生受阻，目前仍有待闡明。

近日，四川大學華西第二醫院何驊、孫菲團隊聯合 Arizona 大學VladimirKalinichenko在Nature Communications上發表題為FOXF2 regulates pericyte–endothelial signaling required for vascular homeostasis after neonatalhyperoxiclung injury的研究論文。該研究揭示了周細胞中轉錄因子FOXF2（ Forkhead Box F2 ）通過保障周細胞自身成熟性并促進血管生長因子分泌，維持肺泡毛細血管的正常發育。

研究人員通過分析小鼠肺血管發育不同時期周細胞的基因表達動態變化，發 現周細胞成熟程度與血管發育進程呈正相關，且轉錄因子 FOXF2 的表達水平隨肺血管發育逐步升高。 FOXF2 缺失可導致周細胞異常堆積，無法形成伸展的成熟形態，同時未成熟周細胞維持較高的增殖活性并低表達血管生長因子。因此，研究人員推測周細胞 FOXF2 可能參與調控肺泡毛細血管發育受阻相關疾病，例如 BPD 。進一步分析 BPD 患者單細胞轉錄組數據發現，周細胞中 FOXF2 表達顯著降低；在高氧誘導的 BPD 小鼠模型中，周細胞 FOXF2 同樣下調。基于此，課題組構建了高氧條件下周細胞特異性 Foxf2 敲除小鼠。結果顯示， FOXF2 缺失顯著增加小鼠死亡率，降低血氧飽和度，并引發換氣功能障礙和嚴重低氧血癥，其表型與臨床重度 BPD 患兒相似。課題組觀察到的新生小鼠低氧血癥，是周細胞缺乏 FOXF2 引起的多種病理改變的綜合作用結果，其中包括肺泡簡化、肺泡壁增厚、毛細血管通透性升高、血管網絡密度下降以及周細胞覆蓋異常增多。這些改變共同導致肺泡氣體交換功能受損，從機制層面部分解釋了重癥 BPD 患兒低氧與呼吸窘迫的發生原因。

為闡明 FOXF2 的轉錄調控機制，研究人員采用 CUT&Tag 鑒定其基因結合位點，并通過基于 H3K4me2 的 CUTAC 技術評估周細胞的染色質可及性。結果表明， FOXF2 與開放染色質狀態密切相關。在 FOXF2 缺失的周細胞中， FOXF2 結合區域中半數以上的區域染色質可及性降低，并伴隨與周細胞成熟和增殖相關的轉錄因子活性改變。 FOXF2 可結合血管生成相關基因 Angptl4 的啟動子區域，促進 ANGPTL4 的產生與分泌，從而增強內皮細胞的血管形成能力。

本研究揭示了周細胞 FOXF2 如何調控周細胞成熟度并分泌血管生長因子，促進圍生期肺泡毛細血管發育，從機制層面解釋了重癥 BPD 患兒肺泡簡化、血管發育不足及低氧血癥的發生基礎，并為開發潛在干預策略提供了新的研究思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69525-7

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