Nat Commun | 結(jié)核桿菌免疫逃逸新策略：靶向宿主ATP6V1E1磷酸化以抑制溶酶體酸化

由結(jié)核桿菌感染引起的結(jié)核?。═uberculosis，TB）仍然是嚴(yán)重威脅人類健康的重大傳染性疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2024 年全球結(jié)核病新發(fā)病例約為1070萬(wàn)例，死亡人數(shù)達(dá)123萬(wàn)，在COVID-19之后重新回到“世界頭號(hào)傳染病殺手”。作為一種進(jìn)化上極其成功的細(xì)胞內(nèi)病原體，結(jié)核桿菌發(fā)展出一系列策略逃避或抑制宿主的免疫清除，從而實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)存活。因此，闡釋結(jié)核桿菌促進(jìn)胞內(nèi)存活的免疫逃逸策略，對(duì)于了解結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)新的抗結(jié)核疫苗及藥物和診斷方法至關(guān)重要。

溶酶體是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)降解功能的核心細(xì)胞器，溶酶體酸化對(duì)于消化自噬和內(nèi)吞的物質(zhì)具有重要意義，溶酶體的酸性環(huán)境主要通過(guò)液泡型ATP酶 ( V-ATPase) 維持。這一酸性條件不僅是溶酶體成熟與自噬-內(nèi)吞物質(zhì)降解的生化基礎(chǔ)，更是巨噬細(xì)胞清除胞內(nèi)病原體——尤其是結(jié)核桿菌的關(guān)鍵防御機(jī)制。結(jié)核桿菌被宿主肺泡巨噬細(xì)胞吞噬后形成吞噬體，吞噬體逐步成熟并與溶酶體融合為吞噬溶酶體，依賴V-ATPase介導(dǎo)的酸化環(huán)境實(shí)現(xiàn)對(duì) 結(jié)核桿菌的有效降解，這是體內(nèi)清除結(jié)核桿菌的最主要途徑。然而，在與宿主長(zhǎng)期共存的過(guò)程中，結(jié)核桿菌已進(jìn)化出多種策略以阻斷吞噬體成熟，從而逃逸溶酶體介導(dǎo)的殺滅作用。盡管已知結(jié)核桿菌可通過(guò)干擾膜融合過(guò)程抑制吞噬體成熟，但其是否能夠直接靶向并破壞溶酶體酸化，尤其是通過(guò)調(diào)控V-ATPase功能，來(lái)瓦解宿主這一防御機(jī)制，目前仍知之甚少。

2026年2月6日，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的鄭瑞娟研究員、戈寶學(xué)教授與劉海鵬研究員聯(lián)合上海市第六人民醫(yī)院劉峰副研究員、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院呂亮東研究員在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為

Mycobacterium tuberculosis

modulates phosphorylation of host ATP6V1E1 to promote intracellular survival

本研究首先通過(guò)篩選能夠抑制溶酶體酸化的結(jié)核桿菌分泌蛋白，鑒定出Rv1184c（即?；D(zhuǎn)移酶Chp2）可通過(guò)靶向宿主V-ATPase抑制溶酶體酸化，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)核桿菌的胞內(nèi)存活。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)V-ATPase各亞基功能進(jìn)行系統(tǒng)性篩選，發(fā)現(xiàn)其E1亞基ATP6V1E1是調(diào)控溶酶體酸化的關(guān)鍵因子。實(shí)驗(yàn)表明，ATP6V1E1在Tyr56/57位點(diǎn)發(fā)生磷酸化后，會(huì)抑制V-ATPase的組裝，從而阻礙溶酶體酸化，該磷酸化過(guò)程由酪氨酸激酶BMX介導(dǎo)。而結(jié)核桿菌分泌的Chp2蛋白能夠促進(jìn)BMX對(duì)ATP6V1E1的磷酸化作用，進(jìn)一步抑制溶酶體酸化，最終增強(qiáng)結(jié)核桿菌的胞內(nèi)生存能力。

深入的分子機(jī)制研究表明，Chp2可作為分子支架直接結(jié)合ATP6V1E1，并促進(jìn)其與BMX之間的相互作用，從而形成穩(wěn)定的Chp2ATP6V1E1BMX三元復(fù)合體。該復(fù)合體的形成拉近了BMX催化結(jié)構(gòu)域與ATP6V1E1上Tyr56/57磷酸化位點(diǎn)的空間距離，有效促進(jìn)磷酸化修飾，破壞V-ATPase的正常組裝。使用BMX抑制劑處理可顯著抑制結(jié)核桿菌在巨噬細(xì)胞及小鼠感染模型中的生長(zhǎng)，進(jìn)一步驗(yàn)證了該通路在細(xì)菌存活中的關(guān)鍵作用。

綜上所述，本研究不僅揭示了一種由蛋白質(zhì)磷酸化介導(dǎo)的溶酶體酸化調(diào)控新機(jī)制，更系統(tǒng)闡明了結(jié)核桿菌通過(guò)靶向該通路、抑制溶酶體酸化，從而逃逸吞噬體成熟與降解的生存策略。這一發(fā)現(xiàn)為結(jié)核病的宿主導(dǎo)向治療提供了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)，同時(shí)也為理解溶酶體功能異常相關(guān)疾病提供了全新的視角。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院鄭瑞娟研究員 、戈寶學(xué)教授與劉海鵬研究員、上海市第六人民醫(yī)院劉峰副研究員、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院呂亮東研究員為論文的共同通訊作者，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院陳建霞助理研究員和秦蓮花副研究員、上海大學(xué)博士生唐芬為該論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69331-1

制版人： 十一

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