Life Metabolism丨匡正團隊綜述：腸道外周生物鐘與微生物晝夜振蕩協同調控代謝與免疫穩態

晝夜節律在生物體內驅動著從基因表達至行為層面的24小時周期節律。近年來，腸道作為人體主要的外周生物鐘器官，其晝夜節律與微生物組的動態互作成為代謝與免疫研究的前沿。腸道不僅僅是一個消化器官，它還是一個受晝夜節律調控的系統，細胞更新、屏障完整性、吸收、免疫反應以及微生物生態平衡都在時間上得到協調。越來越多的證據表明，晝夜節律不僅調控著腸道上皮細胞的每日更新，還精細調節著消化酶的表達、黏膜防御以及腸道激素的分泌。

近日，美國卡耐基梅隆大學匡正教授在Life Metabolism期刊發表題為Timekeepers of the gut: host circadian rhythms and microbial modulators的綜述文章，系統整合了來自小鼠、斑馬魚、果蠅和人類研究的證據，綜述了腸道生物鐘通過協調上皮更新、營養吸收、激素分泌和免疫防御的晝夜波動，維持機體穩態，強調腸道生理的節律性調節，以及宿主時鐘與微生物群之間的協調如何維持健康。將腸道視為一個外周時鐘網絡的重要樞紐，這為時序療法以及針對微生物群的干預措施帶來了新的研究和干預思路。

晝夜節律由核心時鐘蛋白（如BMAL1/CLOCK異源二聚體）構成的轉錄-翻譯反饋環調控。腸道上皮細胞中，時鐘基因通過E-box等元件驅動下游基因的節律性表達（Figure 1），使細胞更新、消化酶活性及屏障功能呈現晝夜波動。例如，小腸干細胞（ISCs）的增殖峰值出現在活動期（嚙齒類于夜間），而緊密連接蛋白（如occludin）表達在抗原暴露高峰期增強，以強化屏障防御。這種節律性不僅由光暗周期引導，更受進食時間與微生物代謝物（如短鏈脂肪酸SCFAs）直接調節，形成“環境信號-宿主時鐘-微生物反饋”的三級調控網絡。

Figure 1. The top panel illustrates how environmental zeitgebers synchronize gut circadian rhythms and t he bottom panel depicts the core molecular clock mechanism within gut cells.

微生物組的晝夜振蕩與宿主同步化

腸道微生物并非靜態存在，其群落結構與功能均呈現24小時周期性波動。在小鼠模型中，15%以上的operational taxonomic units（OTUs）（如乳酸桿菌、毛螺菌科）表現出顯著晝夜節律，其基因表達高峰多與宿主活動期重疊。人類研究同樣證實，約10%的微生物類群（如Parabacteroides）具有日間波動，且微生物代謝通路（如碳水化合物發酵）的節律性與進食時間同步。值得注意的是，微生物節律依賴于宿主時鐘基因：Bmal1或Per1/2敲除小鼠的微生物振蕩幾乎完全消失，提示宿主生物鐘的完整性對微生物節律具有重要作用。而微生物代謝物（如SCFAs、膽汁酸）又可反哺宿主，通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs）或激活核受體（如FXR），重置外周組織生物鐘，形成雙向調節。

腸道與遠端器官的節律性對話

腸道通過多種通路與遠端器官建立節律性對話，形成復雜的調控網絡 。在腸-腦軸方面，微生物代謝產生的神經活性物質如GABA和5-羥色胺能夠影響中樞神經系統功能，而短鏈脂肪酸則通過調節小膠質細胞活性參與神經炎癥調控。腸-肝軸中，膽汁酸的腸肝循環受到時鐘基因的精細調控，腸道微生物通過法尼醇X受體（FXR）信號通路協調肝臟脂質代謝。此外，腸道與脂肪組織通過腸激素GLP-1和PYY的節律性分泌實現能量代謝的時序調控，而心血管系統則受到微生物代謝產物TMAO節律性波動的影響。這種多器官間的節律協同是維持全身穩態的重要基礎。

節律紊亂與疾病風險的因果關聯

晝夜節律失調（如輪班工作、時差）可打破宿主-微生物的時空 關系 ， 與 代謝與免疫 異常的風險增加相關 。例如，慢性光暗周期顛倒可導致微生物多樣性下降、厚壁菌/擬桿菌比例失衡，并伴隨腸屏障通透性增加與內毒素血癥。在免疫層面，節律紊亂抑制抗菌肽（如REG3G）的周期性分泌，增加腸道感染與炎癥性腸病（IBD）風險。代謝方面，時鐘基因突變小鼠出現脂質吸收障礙與高脂血癥，而人類研究中，輪班工作者表現出胰島素敏感性下降與非酒精性脂肪肝（NAFLD）易感性升高。這些證據提示微生物節律失衡可能是連接環境干擾與慢性病的重要媒介。 因此， 基于節律的干預策略（時序治療 ，chronotherapy ）為疾病管理提供 了 新 的 思路。 例如， 時間限制性進食（TRF）是當前研究最充分的策略：將進食窗口限制于活動期（如小鼠夜間8小時），可恢復微生物振蕩、改善葡萄糖穩態與肝脂代謝。臨床試驗中，TRF能提升胰島素敏感性并降低氧化應激， 這些改變并 不依賴 于 體重 的 減輕。此外，褪黑激素補充可通過增強腸道菌群平衡與黏液屏障功能，緩解睡眠剝奪誘導的腸炎；而時序藥理學Chronopharmacology（如晚間服用SGLT2抑制劑）可借力生理節律優化療效 ，提示給藥時間可能影響療效與不良反應譜 。未來，結合個體化生物鐘譜與微生物組特征，有望實現“精準時序醫學”。

盡管動物模型的研究揭示了節律調控的精細機制，但在人類研究中仍面臨挑戰：個體作息、飲食結構與年齡性別差異導致節律異質性突出，在具體研究中需通過穿戴設備與多組學縱向數據，解析人群節律表型。另外，環境因素（如微塑料）對微生物節律的干擾、時序治療在神經退行性疾病中的應用，將是未來研究的重點內容。腸道生物鐘與微生物組的共進化，塑造了機體應對晝夜環境挑戰的韌性，理解這一時空對話，不僅能揭示疾病新機制， 并提示通過干預生活節律可能影響相關表型 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag003

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