Cell：王廣川/陳洛南/景乃禾團隊開發(fā)CLIM-TIME技術(shù)，揭示轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥關(guān)鍵機制，帶來治療新靶點

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腫瘤微環(huán)境（TME）是有效免疫治療的主要障礙，然而，用于剖析腫瘤微環(huán)境空間復雜性及其背景免疫調(diào)節(jié)劑的高通量擾動圖譜方法，目前仍顯不足。

2026 年 2 月 11 日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心王廣川/陳洛南團隊及廣州國家實驗室景乃禾團隊，在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response 的研究論文。

該研究建立一種新型腫瘤微環(huán)境空間擾動篩選平臺——CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment）。該平臺整合了 CRISPR 篩選、轉(zhuǎn)移腫瘤灶的激光顯微切割（LCM），并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學、去卷積分析及免疫熒光檢測，實現(xiàn)對轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的系統(tǒng)性空間解析。該研究不僅系統(tǒng)揭示了腫瘤內(nèi)在突變與肺轉(zhuǎn)移微環(huán)境空間結(jié)構(gòu)及免疫治療應答之間的因果聯(lián)系，還鑒定出重塑轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境來提升 T 細胞浸潤及治療療效的關(guān)鍵靶點。

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了腫瘤免疫微環(huán)境的 CRISPR-激光捕獲顯微切割整合圖譜——CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment），這是一個可擴展平臺，將 CRISPR 篩選與轉(zhuǎn)移性腫瘤的激光顯微切割（LCM）相結(jié)合，用于轉(zhuǎn)錄組學、去卷積和免疫熒光分析。

CLIM-TIME能夠?qū)崿F(xiàn)空間分辨的腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG）缺失如何重塑腫瘤微環(huán)境（TME）并調(diào)控免疫反應的圖譜繪制。利用CLIM-TIME，研究團隊確定了七種不同的腫瘤微環(huán)境（TME）亞型，揭示出 DNA 修復和多梳抑制復合物（PRC）腫瘤抑制基因（TSG）的缺失與對 T 細胞療法敏感的免疫浸潤型腫瘤微環(huán)境有關(guān)。相比之下，Hippo 信號通路中腫瘤抑制基因的敲除通過促進富含髓系細胞但排斥 T 細胞的腫瘤微環(huán)境（TME）的形成，并提高細胞外基質(zhì)（ECM）水平，從而促進免疫逃逸和治療抵抗。

針對細胞外基質(zhì)交聯(lián)酶LOXL2進行靶向治療，能夠有效重塑轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境，增強 T 細胞浸潤，提高多種癌癥肺轉(zhuǎn)移的治療效果。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• CLIM-TIME 空間描繪了腫瘤抑制基因缺失后的腫瘤微環(huán)境；

• 定義了 7 種轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境亞型，并將其與免疫狀態(tài)相關(guān)聯(lián)；

• Hippo-YAP 缺失塑造富含髓系細胞且 T 細胞排斥的高細胞外基質(zhì)微環(huán)境；

• LOXL2 抑制可重塑轉(zhuǎn)移灶，改善 T 細胞浸潤和免疫治療效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01491-6