Cell Rep Med丨張智/姚婷等合作揭示“下丘腦-交感神經(jīng)-棕色脂肪”的中樞降糖通路

糖尿病是全球最主要的慢性非傳染性疾病之一，具有病程長、致殘致死率高等特點(diǎn)。血糖穩(wěn)態(tài)的維持依賴于多個系統(tǒng)和激素的協(xié)同作用，其精準(zhǔn)調(diào)控是糖尿病管理的核心挑戰(zhàn)。越來越多的研究表明，中樞下丘腦在血糖的感知和調(diào)控方面發(fā)揮巨大作用【1, 2】 。近來備受關(guān)注的GLP-1類藥物，其減重降糖的重要作用靶點(diǎn)便位于神經(jīng)中樞，尤其是廣泛接受營養(yǎng)代謝信號的下丘腦區(qū)域【3, 4】。研究下丘腦的血糖調(diào)控機(jī)制，有助于開發(fā)自上而下的系統(tǒng)性血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控方案。

目前治療糖尿病和肥胖的主要方式有生活方式干預(yù)、藥物治療和代謝手術(shù)等。與生活方式干預(yù)和藥物治療相比，代謝減重手術(shù)是治療肥胖、糖尿病及相關(guān)合并癥的有效措施，能更大程度、更加持久地減輕體重和改善葡萄糖代謝【5】。值得注意的是，代謝手術(shù)的降糖機(jī)制并不完全依賴于減重效果【6】，術(shù)后糖尿病患者血糖恢復(fù)時間遠(yuǎn)早于體重明顯下降的時間。盡管中樞神經(jīng)是代謝手術(shù)的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)，對于減重手術(shù)能夠長期顯著降低血糖的神經(jīng)機(jī)制仍不明確。

2026年2月11日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張智團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合西安交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姚婷團(tuán)隊(duì)，在Cell Reports Medicine發(fā)表題為

Hypothalamic malate dehydrogenase 2 (MDH2) modulates systemic glucose metabolism through oxytocin-mediated thermogenesis

蘋果酸脫氫酶2（malate dehydrogenase 2，MDH2）是三羧酸循環(huán)中的經(jīng)典代謝酶，其生理功能長期被限定在線粒體能量代謝范疇。然而，這項(xiàng)研究從代謝手術(shù)后腦脊液分子環(huán)境的系統(tǒng)性變化出發(fā)，提示MDH2可能并非僅是被動參與代謝反應(yīng)的酶分子，還是參與中樞血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控的重要節(jié)點(diǎn)。

研究者在2型糖尿病動物模型中發(fā)現(xiàn)，糖尿病狀態(tài)下腦脊液中MDH2水平顯著升高，而在代謝減重手術(shù)后迅速回落至接近健康水平。這一變化并非孤立事件，而是伴隨整個腦脊液蛋白譜從“糖尿病特征”向“健康特征”的系統(tǒng)性重塑。更重要的是，中樞MDH2表達(dá)響應(yīng)葡萄糖變化，調(diào)控中樞MDH2水平即可在不影響進(jìn)食量、體重或胰島素分泌的前提下，顯著抑制異常升高的血糖，且不會引起低血糖效應(yīng)，提示其具備區(qū)別于傳統(tǒng)降糖靶點(diǎn)的獨(dú)特調(diào)控屬性。

在機(jī)制層面，研究團(tuán)隊(duì)將這一信號軸定位至下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN），并鑒定催產(chǎn)素（oxytocin，OXT）神經(jīng)元為MDH2的關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。中樞MDH2的抑制顯著增強(qiáng)PVN中OXT神經(jīng)元的興奮性，而這一效應(yīng)并不依賴MDH2的經(jīng)典酶催化功能。進(jìn)一步的功能與因果實(shí)驗(yàn)顯示，選擇性激活OXT神經(jīng)元可復(fù)制MDH2抑制所帶來的降糖效應(yīng)；相反，沉默這些神經(jīng)元或阻斷催產(chǎn)素受體信號，則會消除該效應(yīng)，表明OXT神經(jīng)元是這一中樞代謝信號不可或缺的執(zhí)行單元。

在神經(jīng)環(huán)路層面，研究進(jìn)一步揭示了中樞信號如何轉(zhuǎn)化為外周代謝效應(yīng)。通過神經(jīng)示蹤與功能干預(yù)，團(tuán)隊(duì)證實(shí)PVN的OXT神經(jīng)元通過交感神經(jīng)支配棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），驅(qū)動產(chǎn)熱反應(yīng)并增強(qiáng)葡萄糖清除能力。當(dāng)阻斷交感神經(jīng)β?受體信號，或?qū)游镏糜跓嶂行原h(huán)境時，無論是BAT產(chǎn)熱增強(qiáng)還是降糖效應(yīng)均隨之消失，明確了“PVN–OXT–交感神經(jīng)–BAT”這一完整的中樞-外周調(diào)控通路。值得注意的是，MDH2在這一網(wǎng)絡(luò)中并非可有可無。選擇性敲低PVN區(qū)域的Mdh2會導(dǎo)致OXT神經(jīng)元數(shù)量減少、棕色脂肪產(chǎn)熱能力受損，并最終引發(fā)體重增加、胰島素抵抗和持續(xù)性高血糖。在這一背景下，MDH2抑制劑已完全喪失降糖效果，進(jìn)一步表明PVN中MDH2對于維持神經(jīng)元完整性和代謝穩(wěn)態(tài)具有基礎(chǔ)性作用。

在轉(zhuǎn)化層面，研究者系統(tǒng)評估了靶向中樞MDH2的治療潛力。無論是在飲食誘導(dǎo)還是化學(xué)誘導(dǎo)的糖尿病模型中，相關(guān)干預(yù)均可在不依賴體重下降的情況下，實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、持久的降糖效果，并顯著改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性。更重要的是，該策略并未直接干擾外周線粒體代謝，為其安全性提供了重要保障。

圖1｜下丘腦MDH2-催產(chǎn)素-交感神經(jīng)-BAT軸調(diào)控血糖代謝

總體而言，該研究從代謝手術(shù)后腦脊液分子變化的系統(tǒng)篩選出發(fā)，逐步追溯至下丘腦特定神經(jīng)元群體，并進(jìn)一步連接至交感神經(jīng)支配的棕色脂肪組織，構(gòu)建了一條清晰的中樞調(diào)控血糖的功能通路。在這一過程中，MDH2這一傳統(tǒng)意義上的線粒體代謝酶被賦予了全新的生理內(nèi)涵：它不僅參與細(xì)胞內(nèi)代謝反應(yīng)，更通過中樞神經(jīng)調(diào)控間接塑造全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)。該發(fā)現(xiàn)不僅為理解代謝手術(shù)的長期降糖效應(yīng)提供了新的機(jī)制基礎(chǔ)，也為開發(fā)中樞靶向、非體重依賴的代謝干預(yù)策略提供了重要理論支點(diǎn)。

西安交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姚婷副教授、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳國明博士和曾宇碩士為本文共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張智青年副研究員為論文通訊作者。本研究同時得到復(fù)旦大學(xué)劉鐵民教授、孔星星教授和肖雷教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院張鵬教授，西安交通大學(xué)馮智輝教授和趙曉教授的大力支持。

原文地址：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00033-9

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. W. Chen, W. Cai, B. Hoover, C. R. Kahn. Insulin action in the brain: cell types, circuits, and diseases.Trends Neurosci2022, 45(5): 384-400.

2. J. C. Bruning, H. Fenselau. Integrative neurocircuits that control metabolism and food intake.Science2023, 381(6665): eabl7398.

3. Alan C. Rupp, Abigail J. Tomlinson, Alison H. Affinati, Warren T. Yacawych, Allison M. Duensing, Cadence True, Sarah R. Lindsley, Melissa A. Kirigiti, Alexander MacKenzie, Joseph Polex-Wolf, Chien Li, Lotte Bjerre Knudsen, Randy J. Seeley, David P. Olson, Paul Kievit, Martin G. Myers. Suppression of food intake by Glp1r/Lepr-coexpressing neurons prevents obesity in mouse models.Journal of Clinical Investigation2023, 133(19).

4. Z. Huang, L. Liu, J. Zhang, K. Conde, J. Phansalkar, Z. Li, L. Yao, Z. Xu, W. Wang, J. Zhou, G. Bi, F. Wu, R. J. Seeley, M. M. Scott, C. Zhan, Z. P. Pang, J. Liu. Glucose-sensing glucagon-like peptide-1 receptor neurons in the dorsomedial hypothalamus regulate glucose metabolism.Sci Adv2022, 8(23): eabn5345.

5. G. Mingrone, S. Panunzi, A. De Gaetano, C. Guidone, A. Iaconelli, G. Nanni, M. Castagneto, S. Bornstein, F. Rubino. Bariatric-metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial.Lancet2015, 386(9997): 964-973.

6. D. A. Sandoval, M. E. Patti. Glucose metabolism after bariatric surgery: implications for T2DM remission and hypoglycaemia.Nature reviews Endocrinology2023, 19(3): 164-176.

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