Nature | 于杰團隊揭示全腦內源NMDA受體的構象多樣性與門控完全開放機制

大腦中的神經元通過突觸相互連接，形成復雜的神經網絡。突觸傳遞的強度和效率 持續 發生變化，這一現象稱為突觸可塑性，被認為是學習和記憶的細胞基礎。NMDA受體是一類離子型谷氨酸受體，在介導興奮性神經傳遞和調控突觸可塑性方面發揮著核心作用。當NMDA受體功能異常時，可能導致癲癇、精神分裂癥、抑郁癥和阿爾茨海默癥等多種神經系統疾病。

NMDA受體是由不同亞基組成的異源四聚體 ， 通常包含兩個必需的GluN1亞基和兩個GluN2亞基（GluN2A-D）或GluN3亞基（GluN3A-B）。不同亞基的組合賦予受體不同的功能特性：含GluN2A的受體激活速度快，含GluN2B的受體則激活較慢但持續時間更長。這種亞基組成的差異也影響受體對藥物的反應，因此解析天然狀態下受體的 亞基組成、組裝方式和門控轉換機制 ，對于開發靶向特定亞型的治療藥物具有重要意義。

過去的研究主要依賴體外重組表達的NMDA受體，雖然獲得了大量結構信息，但異源表達系統難以完全模擬神經元內的真實脂質環境，且通常只包含特定的亞基組合。大腦中的內源受體可能具有更復雜的組成和構象動態，因此直接從腦組織中解析其結構成為該領域的重要挑戰。

2026年 2 月 11 日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心 于杰 團隊 在 Nature 期刊發表 了題為Conformational diversity and fully opening mechanism of native NMDA receptor的研究論文。 研究團隊通過免疫親和純化 ， 單分子全內反射熒光顯微鏡和冷凍電鏡技術，首次從小鼠全腦組織中提取出內源NMDA受體，解析了十種不同的組裝結構，完整呈現了內源受體的構象多樣性，并捕獲了一種新的完全開放狀態。

圖1 內源 NMDA受體的十種組裝體及其亞基組成

研究發現，含GluN2A亞基的受體在 全腦 中占主導地位。GluN2A的氨基末端結構域 （ATD） 表現出顯著的構象柔性，這種動態變化可能 調節 從ATD到LBD-TMD區域的信號傳遞，影響通道門控特性 。結合電生理結果，研究表明，GluN2A-ATD 的高度靈活性是 GluN2A 型受體表現出快速動力學特征及其獨特藥理學性質的重要結構基礎。

尤為重要的是，研究團隊在內源性 GluN1 - GluN2B 受體中捕獲到一個此前從未觀察到的完全開放構象。該結構顯示，通道門控M3 helix在 GluN1 和 GluN2B 兩個亞基中均發生明顯向外旋轉，導致離子通道孔徑顯著擴大，從而實現真正意義上的通道開放。這一發現解決了 NMDA 受體研究領域長期存在的關鍵問題，為理解配體結合如何驅動通道完全開啟提供了直接的結構證據。

圖2 內源 GluN1-GluN2B受體的 通道孔徑分布圖

（左圖為非活性狀態，中間為完全開放態，右圖為已報道開放態）

這些發現揭示了內源性NMDA受體的構象多樣性和門控機制，強調了GluN2A在突觸信號傳導中的核心作用，并為理解大腦中亞型特異性受體的功能建立了結構框架。

中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心 于杰 研究員 為該論文通訊作者， 上海科技大學 蓋景鵬 教授為共同通訊作者；中國科學院生物與化學交叉研究中心博士研究生 徐睿聲 為第一作者。 交叉 中心 陳椰林 研究員、 張耀陽 研究員、 朱正江 研究員、 陳忠文 研究員 和 葛一凡 副研究員 在研究中提供了重要支持與幫助。

生物與化學交叉中心于杰研究組和上海科技大學蓋景鵬研究組長期招聘有神經生物學、細胞生物學和結構生物學背景的助理研究員和博士后，待遇從優。 有意者請聯系：

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10139-w

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！