帶狀皰疹疫苗研發爭論：佐劑與抗原，誰是決定性勝負手？

摘要：本報告旨在深入剖析重組帶狀皰疹疫苗（Recombinant Zoster Vaccine, RZV）研發過程中，抗原序列設計與佐劑系統二者孰為核心、孰為主導這一關鍵命題。通過系統梳理水痘-帶狀皰疹病毒的生物學特性、疫苗研發歷史、免疫學機制、技術演進、市場競爭格局以及監管科學視角，我們得出結論：將抗原與佐劑割裂開來、爭論孰輕孰重是一個“偽二分法”。重組帶狀皰疹疫苗的成功，尤其是以Shingrix?為代表的標桿產品，其本質是抗原設計與佐劑系統在深刻理解疾病免疫保護機制基礎上的、高度協同的“一體化工程”。二者如同DNA的雙螺旋結構，相互依存、彼此賦能，共同構成了疫苗效力的基石。

本報告將從多個維度論證，“核心”并非固定于單一要素，而是隨著研發階段、技術瓶頸和市場目標的不同，在“抗原優化”與“佐劑創新”之間呈現動態平衡與焦點遷移。當前，在基礎抗原靶點（gE）已確立的背景下，佐劑系統因其在破解老年免疫衰老、誘導強大細胞免疫方面的決定性作用，以及更高的技術壁壘和知識產權價值，往往被視為更關鍵的“效能放大器”和“差異化競爭點”。然而，這絕不意味著抗原設計無足輕重；相反，其穩定性、可生產性以及與佐劑的“匹配度”是協同作用能否充分發揮的前提。

第一章：引言——問題的提出與背景

1.1 帶狀皰疹的疾病負擔與免疫學挑戰

帶狀皰疹由潛伏在感覺神經節中的水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-Zoster Virus, VZV）再激活引起。其發病率隨年齡增長顯著上升，與年齡相關的免疫功能下降，特別是細胞免疫功能衰退（免疫衰老）密切相關。因此，預防帶狀皰疹的疫苗必須克服一個核心難題：如何在免疫系統功能減弱的老年人群中，激發足夠強大且持久的細胞免疫和體液免疫應答。傳統的減毒活疫苗（如Zostavax?）對老年人的保護效力隨年齡增長而顯著下降，這凸顯了單純依賴活病毒免疫原性的局限性，為重組亞單位疫苗的技術路徑提供了明確的臨床需求空間。

1.2 重組帶狀皰疹疫苗的技術范式

重組帶狀皰疹疫苗屬于亞單位疫苗，其技術范式清晰分為兩大模塊：

1.抗原模塊：通過基因工程手段，表達、純化VZV的特定蛋白質抗原，作為免疫系統識別的“靶標”。

2.佐劑模塊：添加免疫增強成分，以非特異性方式放大和調節機體對上述抗原的免疫應答，充當“助推器”或“信號放大器”。

Shingrix?（RZV）的成功上市，以其在50歲以上及老年人群中超90%的高保護效力，徹底改寫了帶狀皰疹的預防格局。其配方簡潔明了：重組VZV糖蛋白E（gE）抗原 + AS01B佐劑系統。這一成功自然引出了業界與學界的核心探討：是其精確的gE抗原設計，還是革命性的AS01B佐劑系統，構成了這款“明星疫苗”成功的首要關鍵？這個問題不僅關乎對歷史成就的歸因，更深刻影響著未來疫苗研發的資源分配、技術攻關方向和專利布局戰略。

第二章：抗原序列設計——疫苗的“靶心”與基石

抗原是疫苗引發特異性免疫反應的物質基礎。在重組帶狀皰疹疫苗中，抗原設計絕非簡單的基因克隆與表達，而是一個涉及靶點選擇、結構優化、生產可行性的系統工程。

2.1 核心抗原gE的選擇：生物學與免疫學依據

多個信息來源明確指出，重組帶狀皰疹疫苗的主要抗原成分是VZV的糖蛋白E（gE）。這一選擇具有堅實的科學基礎：

結構重要性：gE是VZV病毒包膜上含量最豐富的糖蛋白，是病毒衣殼的主要成分，在病毒復制、細胞間傳播及形成合胞體中起關鍵作用。

免疫顯性：在自然感染和帶狀皰疹發病期間，gE在感染細胞表面大量表達，成為免疫系統攻擊的主要靶標。針對gE的抗體和T細胞反應在人體內能被廣泛檢測到。因此，選擇gE作為疫苗抗原，是“師從自然”，直接針對病毒生命周期中的關鍵環節和免疫系統的主要攻擊目標。

研發驗證：早期的研究已證實gE具有良好的免疫原性，能夠同時誘導體液免疫（中和抗體）和細胞免疫反應。

因此，抗原序列設計的“核心性”首先體現在靶點選擇的科學性上。正確的靶點是所有后續工作的前提。從這一點看，確定gE作為核心抗原，是重組帶狀皰疹疫苗研發道路上第一個也是至關重要的決策，它定義了疫苗作用的“靶心”。

2.2 抗原設計的復雜性與挑戰：超越基礎序列

確定了gE作為靶點，并不意味著抗原設計工作的終結。相反，一系列艱巨的工程挑戰才剛剛開始：

1.表達與純化的復雜性：gE是一種跨膜糖蛋白，其天然結構復雜。在重組表達系統中（通常使用中國倉鼠卵巢細胞CHO），實現其可溶性、正確折疊和糖基化是一大難題。低表達量或不正確折疊的蛋白質會導致產量低下、成本高昂，且免疫原性可能不佳。

2.免疫原性優化：單純的天然gE序列可能不是最優的免疫原。因此，抗原設計涉及序列優化：

截短設計：為了改善可溶性和表達效率，研究人員常對跨膜區或胞內區進行截短，僅表達胞外域。

結構穩定化：通過引入定點突變（如脯氨酸替代）來穩定蛋白質的三級結構，提高其穩定性和免疫原性。

融合蛋白策略：例如，國內企業綠竹生物開發的LZ901采用了gE-Fc融合蛋白的設計，形成四聚體結構。Fc段的引入可能增強抗原的穩定性、延長體內半衰期，并可能通過Fc受體更有效地被抗原呈遞細胞攝取，從而潛在地增強免疫反應。這是一種典型的差異化抗原設計思路。

3.規模化生產的壁壘：從實驗室級別到商業化生產，gE抗原的高產量、高純度、高穩定性是巨大挑戰。這涉及細胞株工程、培養工藝、下游純化（層析、超濾）等一系列復雜工藝的優化。任何一步的瓶頸都可能卡住整個項目。

因此，抗原序列設計的“核心性”第二層含義在于其工程實現的難度。它不僅是生物信息學設計，更是貫穿于上游表達、下游純化乃至制劑全鏈條的生產工藝核心。專利分析也顯示，抗原優化是重要的技術創新方向之一。

第三章：佐劑系統——疫苗的“引擎”與放大器

如果說抗原定義了“打什么”，那么佐劑則決定了“怎么打”和“打得多狠、多持久”。對于旨在對抗免疫衰老的重組帶狀皰疹疫苗而言，佐劑的作用從“重要”上升到了“不可或缺”甚至“決定性”的層面。

3.1 佐劑的核心功能：從“輔助”到“主導”

搜索資料普遍、強烈地強調了佐劑在重組帶狀皰疹疫苗中的關鍵地位：

增強免疫原性：這是佐劑最基本的功能。重組蛋白抗原往往免疫原性較弱，尤其是對老年人群。佐劑能顯著放大免疫反應的強度和廣度。

引導免疫應答類型：帶狀皰疹的保護尤其依賴細胞免疫（特別是VZV特異性CD4+ T細胞）。佐劑可以“教導”免疫系統產生更偏向于細胞免疫的應答，這是減毒活疫苗天然具備但重組蛋白疫苗急需彌補的特性。

延長保護時間：通過建立更強的免疫記憶，佐劑有助于實現持久保護。

節省抗原用量：高效的佐劑允許使用更低劑量的抗原仍能達到同等或更好的免疫效果，這對于降低生產成本、提高疫苗可及性至關重要。

多位專家和行業分析將佐劑的重要性提到了極高的戰略位置，形容其為“疫苗中的芯片”、“子彈中的火藥”。這種比喻生動地說明了在現代化疫苗中，佐劑已從配角轉變為核心技術引擎。

3.2 AS01B佐劑系統：一個成功的范式解剖

Shingrix?的成功，其AS01B佐劑系統被廣泛認為是關鍵中的關鍵。AS01B是一種復合佐劑，包含：

1.3-O-脫酰基單磷酰脂質A (MPL)：一種Toll樣受體4 (TLR4) 激動劑。

2.皂樹皂苷 QS-21：一種從皂樹皮中提取的皂苷。

3.脂質體：作為MPL和QS-21的遞送載體。

其作用機制體現了精密的協同設計：

先天免疫激活：MPL通過TLR4激活樹突狀細胞等先天免疫細胞，誘導炎癥細胞因子和共刺激分子的表達，為T細胞活化提供“第二信號”。

抗原呈遞與細胞免疫促進：QS-21能促進注射部位抗原向引流淋巴結的轉運，增強抗原在淋巴結中的滯留，并直接激活巨噬細胞等，共同促進抗原的有效呈遞和CD4+ T細胞的強烈活化。

協同效應：關鍵的是，MPL和QS-21在AS01B中產生了“1+1>2”的協同效應。研究表明，單獨使用任一組分都無法復制AS01B誘導的強大而持久的細胞免疫和體液免疫反應。這種協同是AS01B系統的精髓，也是其專利保護和技術壁壘的核心所在。

3.3 新型佐劑：技術制高點與“卡脖子”難題

AS01B雖好，但其強反應原性（如注射部位疼痛、肌痛、發熱發生率較高）影響了部分接種者的體驗和依從性。同時，其生產工藝復雜、成本高昂，且核心成分（如QS-21）的供應鏈被少數國外企業掌控。

因此，開發下一代新型佐劑成為全球疫苗競賽的焦點，也是中國疫苗企業必須突破的“卡脖子”技術。搜索資料中提到了多種探索方向：

新型復合佐劑系統：如國內企業研發的MA105、BFA01等，旨在在保持高效力的同時改善安全性（如降低疼痛感）。

分子佐劑：如CpG寡核苷酸（TLR9激動劑）、STING激動劑等，試圖更精確地調控免疫信號通路。

遞送系統創新：利用納米乳、脂質納米粒等新型載體，優化抗原與佐劑的共遞送和靶向 。

佐劑研發的挑戰極大：首先，安全性是首要制約因素，任何新的免疫刺激物都必須經過極其嚴格的安全性評估。其次，其作用機制復雜，與抗原的配伍需要大量精細的臨床前和臨床探索。因此，擁有自主知識產權的新型佐劑平臺，被視為企業的核心競爭力和最重要的技術護城河之一 。

第四章：協同作用機制——免疫學視角下的“一體兩面”

從純粹的免疫學原理出發，抗原與佐劑的關系并非主從，而是缺一不可、深度耦合的伙伴關系。搜索資料中多次提及“協同作用”是激發有效免疫反應的關鍵。

4.1 免疫應答的啟動與放大鏈條

1.抗原作為“信號1”：gE抗原被抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）捕獲、加工后，以MHC分子-抗原肽復合物的形式呈遞給T細胞，提供特異性識別的“信號1”。沒有這個特異性的信號，免疫應答無從談起。

2.佐劑提供“信號2”和“信號3”：

信號2（共刺激）：AS01B中的MPL等成分激活樹突狀細胞，使其高表達CD80、CD86等共刺激分子。當T細胞通過TCR識別抗原肽（信號1）的同時接收到這些共刺激信號（信號2），才能被完全激活，否則會走向失能或凋亡。

信號3（極化信號）：佐劑誘導產生的特定細胞因子環境（如IL-12），決定了活化的T細胞向Th1（促進細胞免疫）還是Th2（促進抗體免疫）方向分化。對于帶狀皰疹疫苗，需要偏向Th1的極化。

3.協同效應具體體現：佐劑（如AS01B）通過增強抗原在淋巴結的滯留、促進樹突狀細胞成熟和遷移，實質上是大幅提高了“信號1”被有效呈遞的概率和強度。同時，它提供了強大且適宜的“信號2&3”。抗原是“內容”，佐劑是“廣播系統”和“導播指令”，兩者完美配合，才能上演一場強大而持久的免疫“大戲”。

因此，試圖量化抗原和佐劑各自的“貢獻百分比”在生物學上是困難且可能無意義的。一個低免疫原性的抗原，即使配上最強佐劑，可能反應平平；一個設計精良的抗原，如果沒有佐劑輔助，尤其在老年人群中，可能無法激發足夠保護力的應答。它們是一個閉環系統的兩個輸入端，共同決定了輸出的強度和質量。

第五章：多維證據下的核心論證

脫離理論，我們從歷史、市場、專利和監管等多個現實維度，來審視“核心”之爭。

5.1 歷史成敗的啟示

搜索查詢試圖尋找因抗原或佐劑設計失敗的歷史案例。雖然沒有直接點名，但我們可以從Zostavax?（減毒活疫苗）與Shingrix?（重組蛋白佐劑疫苗）的對比中獲得啟示。

Zostavax的局限性：其對50-59歲人群保護效力約70%，在60歲以上人群中隨年齡增長效力顯著下降，80歲以上效力不足。這反映了在免疫衰老的宿主中，單純依賴活病毒的天然免疫原性（可視為一種“內置”的復合抗原+活病毒佐劑）已力不從心。要突破此瓶頸，必須進行外部干預。

Shingrix的成功：其高且持久的效力，特別是在老年人群中的效力，直接證明了引入強大外源性佐劑系統（AS01B）來克服免疫衰老、特異性放大gE抗原應答的策略是成功的。歷史的天平在此案例中，似乎更傾向于佐劑創新的突破性價值。有分析明確指出，Shingrix的商業成功在很大程度上歸因于GSK在佐劑研發領域的絕對優勢。

5.2 市場競爭與差異化策略

當前，重組帶狀皰疹疫苗市場并非Shingrix一家獨占，多家國內企業正在加速研發，市場競爭的焦點清晰體現了“協同設計”下的差異化思路 。

跟隨與微創新策略：部分企業致力于開發gE抗原 + 類似AS01B或鋁佐劑的疫苗。在這里，抗原生產工藝的成本、純度和穩定性成為核心競爭點，因為佐劑可能非自研或采用傳統方案。

差異化創新策略：這又分兩條路徑：

1.抗原差異化：如開發gE-Fc四聚體等新型抗原形式，旨在提升免疫原性或安全性 。這時，抗原設計的創新性是其核心賣點。

2.佐劑差異化：如開發新型佐劑系統（MA105, BFA01等），旨在提供與AS01B效力相當但安全性更佳、或成本更低的選擇。這時，佐劑技術的自主創新是其核心壁壘。

3.平臺技術跨越：探索mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗等。在這些新平臺中，“抗原序列設計”以編碼序列或插入基因的形式存在，而“佐劑”功能可能內嵌于載體本身的免疫刺激特性或共遞送的核酸佐劑中，兩者的界限更加模糊，一體化設計的要求更高。

行業分析普遍認為，帶狀皰疹疫苗的終極競爭在于“產品力”，即保護效力、免疫持久力和安全性的綜合表現。而產品力是由抗原和佐劑共同決定的。但在現有技術格局下，由于抗原（gE）的靶點已相對明確，企業間拉開差距、構建護城河的關鍵，更可能在于佐劑技術的突破。擁有自主佐劑平臺的企業被市場認為更具長期投資價值 。

5.3 專利布局的焦點

專利是技術創新風向標。分析顯示，在重組帶狀皰疹疫苗領域，佐劑系統的創新是專利布局和知識產權爭奪的密集區與高地。GSK圍繞AS01系列佐劑構建了堅固的專利墻。國內企業的專利申請也大量集中在新型復合佐劑、佐劑組合物、遞送系統等方面。相比之下，雖然也有關于gE抗原突變體、融合蛋白的專利，但其廣泛性和基礎性可能不及佐劑系統。這從另一個側面說明，佐劑被視為更具壟斷價值和創新潛力的“硬核”技術。

5.4 監管科學的考量

監管機構（如FDA、WHO）在評審疫苗時，關注的是最終產品的質量、安全性和有效性。它們不會抽象地評判抗原和佐劑誰更重要，而是審查由兩者構成的完整配方。

抗原方面：關注其特性、純度、一致性、穩定性以及作為免疫靶點的合理性。

佐劑方面：除了安全性（這是重中之重），還會關注其功能合理性、與抗原配伍的穩定性，以及臨床數據是否支持其增強免疫的效果。

監管機構要求提供的是抗原-佐劑組合的完整臨床試驗數據。任何一方的改變都可能被視為一個新的產品，需要新的臨床數據支持。這從法規層面強調了二者的不可分割性。

第六章：核心結論與未來展望

6.1 動態平衡的核心論

回到最初的問題：“重組帶狀皰疹疫苗研發核心是抗原序列設計還是佐劑？” 本報告的綜合分析表明：

1.基礎性與前提性核心：在研發的初始階段，抗原序列設計是基礎性和前提性的核心。選擇正確的靶點（gE），并設計出可穩定、高效表達的抗原序列，是項目得以啟動和存在的基石。沒有這個“靶心”，后續所有工作都是空中樓閣。

2.效能性與突破性核心：在解決如何高效激發免疫應答，特別是針對老年人群和細胞免疫這一關鍵挑戰時，佐劑系統上升為效能性和突破性的核心。它決定了疫苗能否從“有用”變為“高效”，從“實驗室產物”變為“臨床利器”。Shingrix的成功里程碑，主要就是由AS01B佐劑系統的突破所鑄就。

3.一體化與協同性核心：在最終的產品層面，抗原與佐劑的協同設計是真正的核心。優秀的疫苗是兩者精密匹配、高度優化的結果。未來的創新，無論是抗原的改良（如更穩定的構象、多價設計）還是佐劑的升級（如更安全、更智能的免疫調節），都必須放在“協同作用”的框架下進行評價。

因此，“核心”是一個動態概念，隨著研發進程從靶點發現、工藝開發、效價提升到產品優化的不同階段而滑動。在當前的產業競爭中，由于基礎抗原靶點已趨同，佐劑技術的創新能力更被視為劃分企業梯隊、決定產品最終市場地位的關鍵分野。

6.2 未來展望

1.佐劑研發的持續進化：未來的佐劑將向“智能化”、“可編程化”發展，能夠更精確地激活特定免疫通路（如偏向Th1/Th17），同時最大限度地減少不良反應。解決AS01B類佐劑的高反應原性問題，是下一代產品的明確方向。

2.抗原設計的拓展：除了優化gE，探索包含其他VZV抗原（如gB, gH/gL）的多價重組疫苗，以提供更廣譜或更強的保護，是一個研究方向。此外，利用AI輔助設計優化抗原表位和結構，也將提升抗原設計的效率與精準度。

3.技術平臺的融合：mRNA技術為帶狀皰疹疫苗帶來了新可能。在mRNA平臺中，抗原序列以編碼形式存在，其設計（如密碼子優化、UTR序列）至關重要；而脂質納米粒（LNP）遞送系統本身具有佐劑效應，也可能需要額外添加免疫刺激物。這預示著抗原與佐劑的協同將以一種更集成、更數字化的方式演進。

4.個性化疫苗的萌芽：隨著對個體免疫衰老差異理解的加深，未來或許會出現根據年齡或免疫狀態調整抗原劑量或佐劑配方的“分層”疫苗策略。

總之，重組帶狀皰疹疫苗的研發史，是一部抗原設計與佐劑系統協同進化、相互成就的歷史。將其研發核心歸結于任何單一要素都是片面的。真正的核心智慧在于深刻理解疾病免疫保護機制的基礎上，以系統工程的思維，實現抗原的精準“投遞”與佐劑的強大“賦能”之間最優化的動態平衡。在當下及可預見的未來，佐劑系統的創新因其更高的技術壁壘和對產品效能的決定性影響，正占據著這一協同平衡中更具權重的位置，驅動著整個領域向前發展。

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