Brain丨血管生成開關：洪韜、張鴻祺團隊揭示腦海綿狀血管畸形分子新機制，為疾病藥物研發提供新靶點

腦海綿狀血管畸形（cerebral cavernous malformations，CCM）是中樞神經系統常見的出血性血管異常，可導致癲癇、神經功能缺損和反復腦出血，是青壯年腦卒中的重要病因之一。然而，除外科手術切除外，目前仍缺乏明確有效的藥物治療手段。既往研究已明確 MAP3K3 和 PIK3CA 體細胞突變是散發性 CCM 的核心遺傳驅動因素，且突變主要發生于腦血管內皮細胞。然而，一個關鍵問題始終未解：這些突變如何推動病灶從相對穩定狀態走向持續擴張和反復出血？

近日，洪韜、張鴻祺教授團隊在Brain雜志發表題為Angiogenic switching in cerebral cavernous malformations driven by MAP3K3–PIK3CA synergy的研究論文。該研究提出并驗證了一個關鍵概念——CCM中存在由MAP3K3與PIK3CA協同觸發的“血管生成開關（angiogenic switch）”，決定病灶是否進入持續異常血管生成和結構失穩階段。

研究人員構建了內皮細胞特異性的 Map3k3I441M、Pik3caH1047R 及雙突變小鼠模型，并在出生后誘導突變表達。結果顯示，單一 MAP3K3 激活突變僅形成散在小病灶，單一 PIK3CA 激活突變主要局限于小腦，而 雙突變小鼠則在全腦范圍內形成廣泛、進行性擴張的 CCM 病灶，并伴隨明顯含鐵血黃素沉積。免疫熒光證實，雙突變病灶內皮細胞中 PI3K–AKT–mTOR 通路顯著激活（P-S6 升高），且在人類 CCM 樣本中得到一致驗證。轉錄組分析進一步揭示了兩種突變的功能分工與協同機制：MAP3K3 激活主要上調血管生成和炎癥相關通路，PIK3CA 激活則偏向增強細胞周期和 DNA 復制程序；在雙突變狀態下，兩條信號軸 協同放大 PI3K–AKT–mTOR 信號，促使內皮細胞跨越穩態閾值，進入持續異常血管生成狀態。這一機制為臨床中病灶進展速度和出血風險的個體差異提供了分子解釋。圍繞“發育性靜脈異常（DVA）是否可轉化為 CCM”這一長期爭議問題，研究進一步發現，在 PIK3CA 激活背景下，成年期引入 MAP3K3 激活突變或 VEGFA 過表達，均可誘導典型 CCM 形成，明確指出 MAP3K3–VEGF–PI3K 軸是驅動 DVA 向 CCM 轉化的核心通路。在治療探索方面，PI3Kα 抑制劑 Alpelisib 可顯著減少雙突變小鼠的 CCM 病灶形成，并在患者來源 CCM 類器官中降低 P-S6 水平、恢復緊密連接蛋白 Claudin-5 表達，顯示出明確的轉化潛力。

總體而言，該研究系統闡明了 MAP3K3 與 PIK3CA 突變協同驅動 CCM 進展的分子機制，提出“血管生成開關”這一關鍵概念，并為這一長期缺乏藥物治療的疾病提供了新的靶向干預思路。該研究是洪韜、張鴻祺教授團隊CCM系列研究的延續。2021年團隊在Brain發表封面論文，首次明確MAP3K3和PIK3CA突變是散發性CCM的核心遺傳驅動因素；2023年再次在Brain報道MAP3K3激活突變可獨立誘發CCM，并建立了高度還原人類疾病特征的動物模型。2026年的發表研究在前期工作基礎上，完成了從突變發現、機制解析到治療策略探索的完整研究鏈條，為CCM的精準治療奠定了重要基礎。

原文鏈接:https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awag017

制版人：十一

參考文獻

1. Jian Ren, et al; Somatic variants of MAP3K3 are sufficient to cause cerebral and spinal cord cavernous malformations.Brain:a journal of neurology2023 09 01;146(9):3634-3647 doi:10.1093/brain/awad104

2. Tao Hong, et al; Somatic MAP3K3 and PIK3CA mutations in sporadic cerebral and spinal cord cavernous malformations.Brain:a journal of neurology2021 10 22;144(9):2648-2658 doi:10.1093/brain/awab117

3. Matthieu Peyre, et al; Somatic PIK3CA Mutations in Sporadic Cerebral Cavernous Malformations.The New England journal of medicine2021 09 09;385(11):996-1004 doi:10.1056/NEJMoa2100440

4. Aileen A Ren, et al; PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanismNature2021 06;594(7862):271-276 doi:10.1038/s41586-021-03562-8

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。