復旦大學最新Cell：邵志敏/江一舟團隊揭示感覺神經元助力乳腺癌免疫逃逸新機制，提出老藥新用策略

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和 HER2 的表達而得名，是乳腺癌中最具侵襲性、最難治療的亞型。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在 TNBC 治療中展現出潛力，但僅部分患者受益。一個關鍵原因是腫瘤微環境（TME）的紊亂：免疫細胞被排除在腫瘤之外，無法有效攻擊癌細胞。

以往研究多聚焦于癌細胞本身或免疫細胞，但近年來，科學家們發現，神經系統也參與腫瘤調控。例如，神經侵犯（Perineural Invasion，PNI）——癌細胞包圍、沿著或侵入神經纖維生長的想現象——與乳腺癌預后不良相關。然而，神經如何具體影響 TNBC 微環境，仍是一個謎。

2026 年 2 月 5 日，復旦大學附屬腫瘤醫院江一舟教授、邵志敏教授及倪金飛，復旦大學腦科學轉化研究院倪金飛青年研究員等，在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment 的研究論文。

該研究表明，感覺神經元（Sensory Neuron）是三陰性乳腺癌（TNBC）生態系統中主要的神經元類型，其通過刺激致密的細胞外基質，驅動了免疫排斥型腫瘤微環境的形成。從機制上來說，腫瘤微環境中高濃度的神經生長因子（NGF）會觸發感覺神經元分泌神經肽CGRP，激活癌癥相關成纖維細胞（CAF）大量分泌膠原蛋白，形成致密的細胞外基質，從而將免疫細胞隔絕在外。該研究進一步證實，使用已獲批上市的用于治療偏頭痛的 CGRP 拮抗劑瑞美吉泮（Rimegepant）以靶向感覺神經元，能夠重塑 TNBC 腫瘤微環境，并與抗 PD-1 療產生協同作用。

總的來說，該研究揭示三陰性乳腺癌（TNBC）中感覺神經元與癌癥相關成纖維細胞（CAF）之間存在著阻礙抗腫瘤免疫的關聯，而 CGRP 拮抗劑瑞美吉泮（Rimegepant）可作為免疫增敏劑，在增強腫瘤免疫方面具有臨床轉化潛力。

感覺神經元：TNBC 微環境中的“主導者”

在這項最新研究中，研究團隊首次系統揭示了感覺神經元在三陰性乳腺癌（TNBC）中的作用。通過分析臨床隊列數據（例如 FUSCC-TNBC 隊列，n=465）和多種小鼠模型，研究團隊發現，在 TNBC 組織中，感覺神經元約占神經突面積的 70%，遠高于交感神經元和副交感神經元。

進一步實驗表明，PNI 陽性患者往往伴有更高級別的淋巴結轉移、更高的骨轉移率，以及腫瘤微環境中免疫細胞（例如 T 細胞）浸潤減少、膠原沉積增加。這提示了感覺神經元可能通過重塑腫瘤微環境促進 TNBC 的進展。

機制揭秘：從腫瘤到神經，再到膠原“圍墻”

那么，感覺神經元如何“作惡”？研究團隊通過空間轉錄組學和分子實驗，勾勒出一條清晰的信號通路——

1、腫瘤分泌 NGF 吸引神經元：腫瘤細胞高表達神經生長因子（NGF），像“誘餌”一樣吸引感覺神經元向腫瘤區域生長。

2、神經元釋放 CGRP 激活 CAF：被激活的感覺神經元釋放神經肽 CGRP。CGRP 與癌癥相關成纖維細胞（CAF）上的受體 RAMP1 結合，像“鑰匙開鎖”一樣觸發下游信號。

3、CAF 筑起膠原屏障：CGRP-RAMP1 信號軸通過 cAMP/PKA/CREB1 通路，促進 CAF 向肌成纖維細胞 CAF（myCAF）轉化，導致膠原（尤其是 I 型膠原）大量沉積。這種致密的細胞外基質就像一道“圍墻”，在物理層面阻擋了免疫細胞浸潤。

治療新策略：靶向神經信號，突破免疫排斥

基于這一機制，研究團隊探索了靶向 CGRP-RAMP1 信號軸的治療潛力。他們使用了一種已獲 FDA 批準的用于偏頭痛的藥物——瑞美吉泮（Rimegepant，CGRP 的小分子拮抗劑）。在 TNBC 小鼠模型中，瑞美吉泮單獨治療或與抗 PD-1 聯合治療，均能顯著抑制腫瘤生長、減少膠原沉積，并增加 CD8+ T 細胞等免疫細胞的浸潤。

更令人鼓舞的是，臨床數據分析顯示，CGRP 高表達的 TNBC 患者預后更差，且對免疫治療響應不佳。這提示了 CGRP 可作為生物標志物，用于篩選可能受益于聯合治療的患者。

結論與展望：從實驗室到臨床的轉化

總的來說，這項研究表明，在三陰性乳腺癌（TNBC）中，神經不是無辜的“旁觀者”，而是腫瘤的“幫兇”——腫瘤微環境中高濃度的神經生長因子（NGF）觸發感覺神經元分泌神經肽CGRP，激活癌癥相關成纖維細胞（CAF）大量分泌膠原蛋白，形成致密的細胞外基質，像一道“圍墻”將免疫細胞隔絕在外，幫助腫瘤免疫逃逸。

上述發現不僅揭示了三陰性乳腺癌進展的新機制，也為治療提供了新方向——使用 CGRP 拮抗劑瑞美吉泮單獨治療或與抗 PD-1 聯合治療，均能顯著抑制三陰性乳腺癌?？紤]到瑞美吉泮是已獲得 FDA 批準上市的藥物，其安全性已得到驗證，未來或可快速推進至臨床試驗，與現有免疫療法結合，改善 TNBC 患者的治療結局。

此外，這項研究也為癌癥神經生物學開辟了新方向，讓我們看到，攻克癌癥可能需要“多管齊下”——既靶向癌細胞，也調控其周圍的“生態系統”。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.001