Kidney Int｜多組學研究揭示回腸來源IgA+β7+細胞在IgA腎病中的致病作用

IgA 腎病（ IgA nephropathy ， IgAN ）是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，其典型病理特征為 IgA 或 IgA 免疫復合物在腎小球系膜區(qū)沉積【1】。大量研究表明，半乳糖缺失 IgA1 （ galactose-deficient IgA1 ， Gd-IgA1 ）是 IgAN 發(fā)病的核心致病分子，其異常產生及與抗體形成免疫復合物，被認為是驅動腎臟損傷的重要起始事件【2-4】。

盡管 IgAN 與黏膜免疫異常之間的關聯(lián)已被反復報道【5-8】，但一個關鍵問題長期未得到直接回答： 致病性 Gd-IgA1 究竟主要來源于何種解剖部位？由哪類 IgA + 細胞產生？ 這一 未解決的 問題限制了對 IgAN 發(fā)病機制的系統(tǒng)認識，也制約了靶向干預策略的進一步探索。

近日，北京大學第一醫(yī)院腎內科 張宏教授、張月苗研究員 團隊 在

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研究首先采集 IgAN 患者和健康對照的外周血樣本， 并 通過結腸鏡獲得回腸末端和升結腸黏膜活檢組織，對不同部位 IgA 的組成和特征進行系統(tǒng)比較。結果顯示，與血漿相比，患者腸道內容物中的 IgA 含有顯著更高比例的 Gd-IgA1 ，約為血漿的 4 倍。值得注意的是，這些富含 Gd-IgA1 的 IgA 幾乎全部以多聚體 IgA 形式存在。這一結果提示 IgAN 中血漿 Gd-IgA1 的升高可能反映腸道 IgA 合成異常。進一步通過轉錄組測序和免疫熒光染色分析，研究發(fā)現與健康對照相比， IgAN 患者回腸末端黏膜中 IgA + 漿細胞數量顯著增加，而在升結腸中并未觀察到類似變化。上述結果在解剖部位上明確了 IgAN 中異常 IgA 產生的主要腸段，提示回腸末端可能是致病性 Gd-IgA1 的重要來源部位。

為進一步解析回腸 IgA? 細胞的分子特征，研究團隊對回腸和升結腸來源的 IgA? 細胞進行了轉錄組分析。結果顯示， IgAN 患者回腸 IgA + 細胞中，多條與 O- 糖基化異常相關的信號通路顯著富集，包括多種參與 IgA1 O- 糖鏈合成的關鍵酶編碼基因。這些分子特征為回腸 IgA? 細胞產生 Gd-IgA1 提供了直接的機制支持，也進一步解釋了為何異常 IgA 主要集中于回腸末端而非結腸。

在明確回腸末端是異常 IgA 的主要來源后，研究進一步探討這些腸道 IgA? 細胞是否進入外周循環(huán)并參與系統(tǒng)性免疫異常。通過比較腸道與外周血 IgA? 細胞的表型特征，研究發(fā)現整合素 β7 在回腸來源 IgA + 細胞中高度表達，可作為其重要標志。體外功能實驗顯示， β7 + 細胞分泌的 IgA 總量和 Gd-IgA1 水平均高于 β7 - 細胞，且 Gd-IgA1/IgA 比例顯著升高。在獨立的臨床驗證隊列中，研究者進一步證實， IgAN 患者外周血中 IgA?β7? 漿母細胞 / 漿細胞比例明顯升高，且與蛋白尿水平、血尿程度以及血清 Gd-IgA1 和 IgA-IgG 免疫復合物水平均呈顯著正相關。這些結果提示，循環(huán) IgA?β7? 細胞與疾病活動度密切相關。

在此基礎上，研究團隊進一步在體外實驗和人源化 IgAN 小鼠模型中，對 IgA?β7? 細胞的功能作用進行了驗證。結果顯示，抗 α4β7 單克隆抗體可選擇性減少 β7?B 細胞數量，導致 IgAN 小鼠 Peyer 集結淋巴結體積明顯縮小。與此同時，抗 α4β7 單克隆抗體 可顯著降低 小鼠血漿 Gd-IgA1 水平， 降低 腎小球系膜區(qū) IgA 沉積。這些結果從功能層面驗證了 α4β7/MAdCAM-1 軸在 IgAN 中的關鍵作用，為其作為潛在干預靶點提供了直接證據。

總體來說， 該研究通過多組學整合分析，從解剖部位、細胞來源及功能驗證等多個層面，系統(tǒng)闡明了 IgAN 中腸道 IgA?β7? 細胞的致病作用，提出回腸末端是致病性 Gd-IgA1 的重要來源部位， IgA?β7? 細胞是連接腸道黏膜免疫與系統(tǒng)性免疫異常的關鍵細胞群，靶向腸道歸巢通路可能成為調控 IgAN 免疫異常的可行策略之一。該研究為深入理解 IgAN 的 “ 腸 - 腎軸 ” 免疫機制提供了重要依據，也為未來探索更精準、部位特異性的免疫干預策略奠定了理論基礎。

北京大學第一醫(yī)院腎內科張宏教授和張月苗研究員為通訊作者。北京大學第一醫(yī)院腎內科劉幸子博士、汪瀾博士、藺苗苗博士和賈妮亞博士為論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(26)00010-4/abstract

制版人：十一

參考文獻

1. Stamellou E, Seikrit C, Tang SCW, et al. IgA nephropathy.Nature reviews Disease primers2023;9:67 .

2. Wang YN, Zhou XJ, Chen P, et al. Interaction between GALNT12 and C1GALT1 Associates with Galactose-Deficient IgA1 and IgA Nephropathy.J Am Soc Nephrol2021;32:545 -552.

3. Chen P, Yu G, Zhang X, et al. Plasma Galactose-Deficient IgA1 and C3 and CKD Progression in IgA Nephropathy.Clin J Am Soc Nephrol2019;14:1458 -1465.

4. Yu G, Zhang Y, Meng B, et al. O- glycoforms of polymeric immunoglobulin A1 in the plasma of patients with IgA nephropathy are associated with pathological phenotypes.Nephrol Dial Transplant2021;37:33 -41.

5 . Kiryluk K, Sanchez-Rodriguez E, Zhou XJ, et al. Genome-wide association analyses define pathogenic signaling pathways and prioritize drug targets for IgA nephropathy.Nat Genet2023;55:1091 -1105.

6 . McCarthy DD, Kujawa J, Wilson C, et al. Mice overexpressing BAFF develop a commensal flora-dependent, IgA-associated nephropathy.J Clin Invest2011;121:3991 -4002.

7 . Chemouny JM, Gleeson PJ, Abbad L, et al. Modulation of the microbiota by oral antibiotics treats immunoglobulin A nephropathy in humanized mice.Nephrol Dial Transplant2019;34:1135 -1144.

8 . Gleeson PJ, Benech N, Chemouny J, et al. The gut microbiota posttranslationally modifies IgA1 in autoimmune glomerulonephritis.SciTranslMed2024; 16:eadl 6149.

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