童年回憶易遺忘是因為什么？PLoS Biol：小膠質細胞是嬰兒期失憶關鍵，阻斷后幼鼠能記住恐懼經歷

幾乎每個人都記不起3歲前的童年往事，這種“嬰兒期遺忘”是從老鼠到人類都存在的普遍現象——嬰幼兒時期大腦飛速發育、接收海量信息，卻難以留存情景記憶。

長期以來，這一現象的生物學機制一直是個謎。而發表在

PLOS Biology

“小膠質細胞作為中樞神經系統的免疫細胞，堪稱大腦中的‘記憶管理者’。” 研究主要作者、美國哥倫比亞大學歐文醫學中心博士后Erika Stewart博士表示，“我們的研究明確了它們在嬰兒期遺忘中的核心作用，還暗示這種遺忘與日常及疾病中的其他遺忘形式可能共享機制。”

為破解嬰兒期遺忘的奧秘，研究團隊以小鼠為模型展開探索。首先，他們通過情境恐懼條件反射（CFC）實驗發現，幼鼠在出生后17天（P17）接受恐懼訓練后，記憶會隨時間逐漸消退——3天后（P20）仍能清晰回憶，5天后（P22）記憶減弱，8天后（P25）則完全遺忘，而成年小鼠的記憶能穩定保留。

有趣的是，小膠質細胞的形態和活性變化與記憶軌跡高度同步：在幼鼠記憶消退的關鍵期（P20到P25），海馬體齒狀回（DG）和杏仁核（AMG）區域的小膠質細胞分支減少、絲狀長度縮短，吞噬活性標志物CD68的表達也隨之變化，這暗示小膠質細胞的動態活動與遺忘過程緊密相關。

為驗證因果關系，研究團隊采用兩種方式抑制小膠質細胞活性：一是通過飲水給予米諾環素（常用的小膠質細胞抑制劑），二是注射特異性阻斷CX3CR1受體的JMS-17-2——CX3CR1是神經元與小膠質細胞溝通的關鍵信號通路。

結果令人驚喜：兩種處理都成功阻止了嬰兒期遺忘，幼鼠在P25仍能通過凍結行為清晰回憶起P17的恐懼經歷，且這種記憶具有情境特異性，不會對新環境產生泛化恐懼。進一步檢測發現，米諾環素處理顯著降低了小膠質細胞中CD68的表達，證實其吞噬活性被抑制。

記憶的存儲依賴“印跡細胞”——即學習時激活的神經元集群。研究團隊利用 TRAP2-Ai32轉基因小鼠，用熒光標簽永久標記幼鼠學習時的印跡細胞，發現小膠質細胞被抑制后，印跡細胞的激活呈現區域特異性：海馬體齒狀回（DG）和后扣帶皮層（RSC）的印跡細胞激活無明顯變化，但杏仁核的基底外側核（BLA）和中央核（CeA）中，印跡細胞的數量更多、再激活率顯著提升。

更關鍵的是，3D重構顯示，小膠質細胞與印跡細胞的直接接觸點減少，這種 “減少干擾” 可能讓印跡細胞更穩定，從而促進記憶保留。

此前研究發現，母體在胚胎12.5天（E12.5）接受聚肌胞苷酸（Poly (I:C)）誘導免疫激活（MIA）后，雄性后代不會出現嬰兒期遺忘，還表現出類似自閉癥的社交障礙和重復行為。

而本研究進一步發現，給這些MIA幼鼠從出生到P14早期注射米諾環素，不僅能恢復其嬰兒期遺忘能力，還能改善它們的社交偏好、減少重復埋大理石行為。

組織學分析顯示，MIA小鼠的小膠質細胞CD68表達降低，吞噬活性受損，而米諾環素處理能逆轉這一表型，說明小膠質細胞功能異常是MIA后代記憶和行為異常的關鍵。

研究還揭示了小膠質細胞調控遺忘的潛在機制：一方面，小膠質細胞在發育關鍵期通過突觸修剪清除多余突觸，這一過程對正常遺忘至關重要，抑制其活性會減少突觸修剪，讓記憶相關突觸得以保留；另一方面，米諾環素處理的幼鼠海馬體 DG 和 CA1 區域的神經周網（PNNs）數量顯著減少，而 PNNs 的成熟與記憶穩定性相關，其減少可能為記憶保留創造了條件。

此外，小膠質細胞還可能通過CX3CR1信號通路調節神經元活動，或通過干擾競爭印跡集群的激活來促進遺忘。

“嬰兒期遺忘可能是人類最普遍的失憶形式，卻長期被忽視，因為我們都把它當成理所當然的生命事實。” 資深作者、都柏林三一大學Tomás Ryan教授補充道，“遺忘并非大腦的‘缺陷’，而是一種適應性特性——小膠質細胞通過調控印跡細胞的存儲和表達，幫助大腦整理早期記憶。而能夠操控這一過程，讓我們得以重新思考童年學習與遺忘的運作方式。”

值得注意的是，嬰兒期遺忘僅存在于“晚成”哺乳動物（如人類、小鼠），這類動物出生時脆弱、依賴照顧者，而“早成”哺乳動物（如豚鼠）出生即成熟，不會出現這種遺忘。研究人員推測，早期形成的記憶可能不夠可靠，小膠質細胞主導的遺忘或許是一種保護機制，但具體的適應性意義仍需進一步探索。

這項研究不僅首次明確小膠質細胞是嬰兒期遺忘的必需因素，還建立了小膠質細胞、神經發育與記憶調控的關聯，為理解神經發育障礙（如自閉癥）中的記憶異常提供了新視角。未來，深入解析小膠質細胞與印跡細胞的相互作用，或能為干預記憶相關疾病、優化早期學習策略提供新靶點。

參考資料：

[1]Erika Stewart et al, Microglial activity during postnatal development is required for infantile amnesia in mice, PLoS Biology (2026). DOI:10.1371/journal.pbio.3003538.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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