有機合成資料總結 | 氧化反應：吸電子基團的α-位活性C-H氧化

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吸電子基團（EWG）對有機分子α-位氧化活性的調控，核心是通過改變 α-位 C-H 鍵的鍵能、α-碳的電子云密度及氧化中間體的穩定性實現的，整體規律為吸電子效應越強，α-位氧化活性通常越高，是有機合成中定向氧化、藥物代謝及材料降解研究的重要基礎。

吸電子基團活化的 α-位，可發生羥基化、氧化成羰基、二聚 / 交聯等氧化反應，氧化劑的選擇與吸電子基團的強度匹配，遵循“弱吸電子用強氧化劑，強吸電子用溫和氧化劑”原則。

吸電子基團的α-位活性C-H氧化到醇

醛酮、酯基、酰胺、磺酰胺、砜等吸電子基團α-位活性C-H在合適的條件下可氧化到羥基；常用氧化試劑為鹵正試劑(NBS、I2等)/DMSO、O2/過渡金屬催化劑；活性亞甲基氧化有時難以停留在醇，容易過度氧化到酮，這類反應需要控制好條件。

吸電子基團α-位活性C-H氧化羥基化也可通過強堿攫氫形成負離子后與氧化劑反應進行。

β-酮酸酯和1,3-二羰基化合物的亞甲基可氧化羥基化，多種氧化條件皆可用于該反應，使用過氧酸作為氧化劑時亞甲基氧化羥基化一般要先于Baeyer-Villiger氧化。

反應機理

反應機理如下：

Davis試劑

羰基α-位負離子與Davis試劑反應，可在羰基α-位引入羥基使用手性輔基或手性Davis試劑，可得到手性醇。

酮α-位活性C-H氧化為相應酯

Pb(OAc)4、 Mn(OAc)3、 PhI(OAc)2可以氧化羰基的α-位活性C-H生成相應的乙酰氧基，質子酸或Lewis酸催化有利于反應的進行。

磺酸存在下，酮的α-位活性C-H可轉化為磺酸酯。

羰基α-位活性C-H氧化到醛酮

醛酮羰基α-位甲基和亞甲基可氧化為醛酮，在實際應用中以環狀二酮和二芳香二酮的合成最為常見；

氧化體系：包括SeO2，CuX2/O2、X2或NXS(cat.)/O2/DMSO等。

備注：1,2-酮醛或二酮常常以二羥基酮形式存在。

羰基α-甲基氧化為酸

羰基α-位甲基氧化為酸為常用的制備α-酮酸。

尤其是芳基α-酮酸的方法反應體系內存在醇時，可在適當條件下一鍋反應(one-pot reaction)合成α-酮酸酯。

酮脫氫氧化成α,β-不飽和烯酮

Nicolaou脫氫反應

當量的IBX氧化醛酮制備a,β-不飽和醛酮的反應，反應機理如下：

由于IBX有一定的酸性，在反應中加入催化量的酸如TSOH、TFA可加速反應；加入吡啶之類的堿可以降低反應速率，加入堿可以使對酸不穩定的底物順利脫氫。

Nicolaou脫氫反應特點

• 特別適合環酮底物；

• 對某些底物，IBXNMO聯用可大幅提高反應產率；

• 反應區域選擇性好，脫氫優先發生在位阻更小的一側。

Nicolaou脫氫反應示例

IBX氧化醛酮制備α,β-不飽和醛酮的反應體系在復雜分子合成中有著較好的應用。

有文獻報道使用Pd(OCOCF3)2/DMSO作為催化劑，氧氣為再氧化劑可用于酮直接脫氫。

其他

鈀催化下也可實現醛酮制備a,β-不飽和醛酮的反應。

Saegusa氧化反應

鈀催化下將烯醇硅醚轉化為α,β-不飽和酮的反應，反應也可以擴展到其它烯醇醚反應。

Saegusa氧化反應機理

典型的二價鈀催化劑參與的反應，機理如下：

Saegusa氧化反應示例

一般用催化量Pd(OAc)2，使用O2、DMSO或者苯醌為化學計量氧化劑，反應有很好的選擇性，優先氧化烯醇硅醚，而酮羰基、孤立烯烴、鄰二醇等均不參與反應；其它烯醇醚也可反應。

其它反應條件

其它常用氧化劑如DDQ、SeO2等也可以實現酮羰基脫氫氧化為α,β-不飽和烯酮。

SeO2脫氫氧化選擇性

• 使用叔丁醇為溶劑時，會優先發生消除反應得到α,β-不飽和酮；

• 使用甲醇、乙醇或二氧六環溶劑，常優先得到1,2-二酮。

經由鹵素、有機硒基等

羰基α-位先鹵化、硒代、硫代(亞砜或砜)或形成羥基衍生物，再消除生成雙鍵，表現為形式上的脫氫氧化。

知識點小結

1. 酰酮、酯基、酰胺、磺酰胺、砜等吸電子基團α-位活性C?H在合適的條件下可氧化到羥基；

2. 常用氧化試劑為DMSO/鹵正試劑（NBS、I2等）、過渡金屬催化劑/O2；

3. 活性亞甲基容易過度氧化到酮；其也可通過強堿攫氫形成負離子后與氧化劑反應；

4. β-酮酸酯和1,3-二羰基化合物亞甲基氧化羥基化一般要優先于酮的Baeyer-Villiger氧化。

1. α-位負離子與Davis試劑反應得到羥基，用手性輔基或手性Davis試劑，可得到手性醇；

2. 酰酮羰基α-位甲基和亞甲基可氧化為醛酮；

3. 羰基α-位甲基氧化為酸時，反應體系內存在醇可以一鍋反應合成α-酮酸酯。

1. IBX可氧化酰酮制備α, β-不飽和醛酮；反應中加入催化量的酸如TsOH、TFA可加速反應；

2. 加入吡啶之類的堿可以降低反應速率；對某些底物，IBX/NMO聯用可大幅提高反應產率；

3. 反應區域選性好，脫氫優先發生在位阻更小的一側；

4. Pd(OCOCF3)2/DMSO作為催化劑，以氧氣為氧化劑可用于酮直接脫氫。

1. 鈀催化下將烯醇醚轉化為α, β-不飽和酮的反應；

2. 一般用催化量Pd(OAc) 2 ，使用化學計量的氧氣、DMSO或者苯醌為氧化劑；

3. 反應有很好的選擇性，只氧化烯醇醚，而酮羰基、孤立烯烴、鄰二醇等均不參與反應；

4. DDQ、SeO 2 等也可以實現羰基脫氫氧化。

1. 使用叔丁醇為溶劑時，若羰基β位有氫原子，會優先發生消除反應得到α, β-不飽和酮；

2. 若使用甲醇、乙醇或二氧六環溶劑，常優先得到1,2-二酮。

羰基α-位先鹵化或硒化，再消除生成雙鍵，表現為形式上的脫氫氧化。

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