減肥新思路！嗅覺受體居然能幫你燃脂？

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中國專家研究登頂

Cell

撰文｜MSHK

肥胖及其相關代謝性疾病已成為全球重大公共衛生問題，然而目前針對肥胖的藥物治療策略仍顯不足。近年來，嗅覺受體（ORs）在鼻外組織中的生理功能逐漸被揭示，特別是在代謝調控中扮演著重要角色。山東大學孫金鵬教授團隊、于曉教授團隊聯合北京大學楊吉春教授、東南大學柴人杰教授、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院郝勇主任團隊在《Cell》發表的最新研究中，通過創新性的方法發現嗅覺受體Or5v1/Olfr110作為氧脂素12 (S)-HEPE的高親和力受體，在代謝調控中發揮關鍵作用，為肥胖治療提供了新的靶點。

圖1 文獻截圖

Or5v1/Olfr110代謝調控作用如何？

氧脂素作為多不飽和脂肪酸的氧化產物，在代謝調控中發揮關鍵作用，但多數氧脂素的特異性受體尚未明確。12 (S)-HEPE是Omega-3脂肪酸經12 -脂氧合酶氧化生成的氧脂素，此前研究提示其能改善代謝，但介導這一作用的受體一直未知。此外，嗅覺受體家族作為最大的G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，近年有研究發現部分成員在非鼻腔組織表達，但高親和力結合脂質配體、調控代謝的嗅覺受體尚未被報道。

▌ARIG技術創新與受體鑒定

為解決上述科學問題，研究團隊開發了“反向G蛋白沉淀法鑒定匿名受體”（anonymous receptor identification by reverse-G-protein pull-down，ARIG）技術。該技術通過外源性引入純化的親和標簽標記的G蛋白亞基，能夠在組織樣本中重建并純化激動劑-匿名受體-G蛋白復合物，然后通過質譜分析確定匿名受體的身份。

研究人員從原代肝實質細胞中分離質膜組分，在100 nM 12(S)-HEPE存在下與FLAG-Gαs和Gβ1-γ2重構形成受體-G蛋白復合物。通過免疫沉淀和質譜分析，最終鑒定出8個蛋白質，其中包含嗅覺受體OLFR110。進一步的驗證實驗表明，12(S)-HEPE能夠在過表達Or5v1/Olfr110的HEK293細胞中激活Gs信號通路，其半數有效濃度（EC50）約為16.0±1.1 nM，這一濃度范圍與小鼠和人類生理條件下12(S)-HEPE的濃度相符。

臨床樣本分析顯示，肥胖患者血漿中12(S)-HEPE水平（5.9-21.1 nM）與BMI呈負相關。與正常個體相比，來自BMI增加的肥胖患者的血漿脂質組分顯示較低的Or5v1/Olfr110活性，這表明，12 (S)-HEPE-Or5v1/Olfr110通路的功能下調可能是肥胖發生發展的重要機制之一。

▌Or5v1/Olfr110在代謝調控中的核心作用

為明確 Or5v1/Olfr110 的生理功能，研究團隊構建了全身性和組織特異性基因敲除小鼠模型，研究人員發現該受體缺失會導致小鼠體重增加、能量消耗減少和葡萄糖代謝受損。在正常飲食和高脂飲食模型中，Or5v1/Olfr110缺陷小鼠均表現出更明顯的體重增益和代謝異常。

組織特異性敲除實驗進一步揭示了該受體的作用機制。研究發現，肝臟特異性Or5v1/Olfr110缺陷重現了全身性敲除小鼠的代謝缺陷表型，而在下丘腦、脂肪細胞或胰腺中特異性敲除該受體則未引起顯著代謝變化。這一結果表明肝臟是Or5v1/Olfr110調控代謝的關鍵組織。

▌信號通路解析

機制研究揭示了Or5v1/Olfr110調控代謝的分子通路：12 (S)-HEPE與Or5v1/Olfr110結合后，首先激活細胞內Gs蛋白，進而啟動PKA信號通路，促使轉錄因子ATF2在Thr51/Thr53位點發生磷酸化并核轉位；核內磷酸化的ATF2可特異性結合肉堿棕櫚酰轉移酶 1α（Cpt1α）的啟動子區域，上調其表達。

Cpt1α是脂肪酸氧化過程的關鍵限速酶，其表達升高可顯著增強肝臟脂肪酸的分解代謝，減少脂肪堆積。轉錄組分析證實，12 (S)-HEPE 處理可顯著激活肝細胞中“脂肪酸降解”通路，抑制“脂肪酸生物合成”通路，而這些效應在Or5v1/Olfr110敲除小鼠中完全消失，進一步驗證了該信號通路的特異性。

靶向激動劑展現治療潛力

基于對Or5v1/Olfr110結構的深入理解，研究團隊通過通過虛擬篩選和結構優化，篩選出了一個高效、選擇性的小分子激動劑HOR1-C59。該化合物能夠以高親和力（EC50=7.12±1.57 nM）激活Or5v1/Olfr110，且對其他密切相關的嗅覺受體無明顯作用。

在高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型中，HOR1-C59治療顯著改善了多種代謝參數：減少體重增長（圖2G-I），提高能量消耗（圖2H-I），改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性（圖2J-M），減輕肝臟脂肪變性和脂肪細胞肥大（圖N-O）。更關鍵的是，這些有益效應在Or5v1/Olfr110敲除小鼠中完全消失，證實其作用依賴于Or5v1/Olfr110的表達，為臨床轉化提供了安全性保障。

圖2 HOR1-C59的代謝調控作用

小結

本研究首次揭示了Or5v1/Olfr110作為高親和力氧脂素受體在代謝調控中的核心作用，并開發出具有治療潛力的小分子激動劑。這一發現不僅深化了我們對嗅覺受體生理功能的理解，也為肥胖和相關代謝性疾病的治療提供了新策略。隨著研究的深入，我們期待看到更多關于嗅覺受體在代謝調控中作用的發現，以及基于此的創新療法進入臨床應用，為代謝性疾病患者帶來新的希望。

責任編輯丨蕾蕾

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