無進展生存期近20個月，一線雙靶口服方案有望延長生存期

作者：seacat

先前的研究表明EGFR突變伴有MET過表達或擴增與預后不良相關，也是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥機制之一。

目前獲批的EGFR-TKI聯合化療或埃萬妥單抗有可能改善這部分患者的預后，但這兩種聯合用藥方案均需要輸液或注射用藥，而且不良反應也不少，EGFR-TKI和MET-TKI聯合用藥可能為這類患者提供更多選擇。

近期自然通訊（nature communications）報道一項名為FLOWERS的II期研究，該研究探究了奧希替尼聯合賽沃替尼和奧希替尼單藥一線治療EGFR突變伴有MET過表達和/或擴增的非小細胞肺癌的療效和安全性。

研究數據顯示奧希替尼聯合賽沃替尼的中位無進展生存期達19.6個月，而奧希替尼則為9.3個月，提示聯合治療或可提高這部分患者一線治療的療效。

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MET過表達和擴增

MET過表達是指細胞表面的c-Met受體過多，而c-Met是MET基因編碼產生的蛋白質受體。

MET擴增則是MET基因復制產生的拷貝過多了。

MET過表達和MET擴增既可以同時存在，也可以分別存在。

MET過表達用便宜的免疫組化（IHC）即可檢測，但是必須要用組織樣本。MET基因擴增檢測金標準是FISH，也得用組織樣本。近年來二代測序（NGS）檢測也能檢測MET基因擴增，既可以用組織樣本也可以用液體樣本，但液體樣本NGS檢測MET基因擴增的檢出率較低。

MET過表達和擴增檢測還有一個問題就是過表達和擴增的標準缺乏共識，不同研究采取的標準存在差異，因此需要注意不同研究采取的是什么標準。

在FLOWERS研究中MET過表達定義為至少75%的腫瘤細胞IHC評分為3+， MET擴增通過FISH檢測，定義為MET 拷貝數（GCN）≥5，或MET/CEP7比率≥2；或通過腫瘤組織NGS檢測，在≥200x深度下對≥20%的腫瘤細胞進行測序，顯示拷貝數（GCN）≥5。

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奧希替尼聯合賽沃替尼中位無進展生存期近20個月

FLOWERS研究納入44例未經治療的EGFR突變伴有MET過表達和/或擴增的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分配為奧希替尼單藥組（隊列1，23例）和奧希替尼聯合賽沃替尼組（隊列2，21例）。賽沃替尼是國產的口服MET-TKI，目前已在國內獲批上市。研究允許交叉治療，即單藥組患者耐藥進展后，如果檢出MET過表達和/或擴增可接受奧希替尼聯合賽沃替尼治療。

入組患者的基線特征存在一定的不平衡，具體而言，單藥組的男性、PS評分為1（體力狀態稍差）、MET過表達的患者比例稍高。兩組之間的基線ctDNA變異（包括EGFR突變和MET擴增）以及常見的共突變（TP53、PIK3CA、RB1等）相似。

圖一 入組患者的基線臨床特征，兩組患者多數是伴有MET過表達

根據FLOWERS研究方案，分析僅為描述性，未進行統計假設檢驗，因此分析結果沒有統計學上的可靠性。截至2024年5月28日，單藥組的客觀緩解率（ORR）為60.9%，最佳中位腫瘤縮小率為-42.2%，而聯合組的ORR為90.5%，最佳中位腫瘤縮小率為-47.7%。

單藥組的中位PFS為9.3個月，而聯合組則為19.6個月，中位OS數據尚未成熟。

圖二 單藥組（左）和聯合組（右）患者的腫瘤變化瀑布圖，可見不論MET過表達還是擴增均有緩解。

圖三 單藥組（橙色）和聯合組（藍色）的PFS曲線

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單藥組耐藥轉聯合治療仍有療效

單藥組有2例患者耐藥進展后交叉接受奧希替尼聯合賽沃替尼治療。其中1例患者MET IHC 3+ [95%]，PD-L1表達為 80%，EGFR 19del突變，NGS檢測的MET GCN 為3.4（未達擴增標準），在單藥奧希替尼治療前四周內出現疾病進展，隨后被證實為MET過表達（100% 3+）。患者后續接受奧希替尼聯合賽沃替尼治療，療效評價為部分緩解（PR）。該患者因ALT升高至3級（三倍）在3個月后停止研究的聯合治療，但在后續自行服用雙靶點治療后，達到了11.4個月的PFS2。

另一例患者MET IHC 3+ [95%]，EGFR 19del突變，PD-L1表達為 20%，單藥奧希替尼療效評價為疾病穩定（SD，腫瘤-28%），PFS為6.4個月。該患者接受奧希替尼聯合賽沃替尼治療，并在數據截止日期時已維持PR超過1年。

圖片來源：包圖網

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聯合組不良反應更多，注意間質性肺病

單藥組中最常見的治療相關不良事件（TRAEs）包括腹瀉（56.5%）、皮疹（52.2%）和瘙癢（43.5%），而聯合治療組報告的TRAE有皮疹（52.4%）、血小板計數降低（52.4%）、腹瀉（42.9%）、白細胞計數降低（42.9%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（42.9%）、甲溝炎（42.9%）和外周水腫（42.9%）。

單藥組中有2例患者（8.7%）報告了3級或以上的TRAEs，而聯合治療組中則有12例患者（57.1%）。單藥組中有1例患者（4.3%）報告了嚴重TRAEs，聯合治療組中則有4例患者（19.0%）。兩個隊列均未記錄到致命性TRAEs。聯合治療組中，有1例患者（4.8%）出現2級間質性肺病，導致永久停用奧希替尼和賽沃替尼；聯合治療組總共有5例患者（23.8%）永久停用了奧希替尼和/或賽沃替尼。

圖四 安全性匯總

SACHI研究已經證實奧希替尼聯合賽沃替尼對EGFR突變伴有MET擴增的非小細胞肺癌具有顯著療效，同時奧希替尼聯合賽沃替尼已經獲批用于伴有MET擴增的接受一線EGFR-TKI治療后疾病進展的EGFR突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

不過目前沒有MET-TKI獲批用于MET過表達，FLOWERS研究則提供了MET-TKI用于MET過表達的前瞻性證據：在精準篩選的MET過表達（≥75%，3+陽性）的初治EGFR突變患者中奧希替尼單藥的PFS明顯縮短，而奧希替尼聯合賽沃替尼則PFS較長，此外兩例奧希替尼單藥組患者耐藥后接受奧希替尼聯合賽沃替尼依然取得超過10個月的PFS，提示聯合治療也可以作為EGFR-TKI耐藥后的解救治療。

目前正在開展一項前瞻性、隨機化的III期SANOVO研究（NCT05009836）以確證奧希替尼聯合賽沃替尼一線治療EGFR突變伴MET擴增晚期非小細胞的療效。

對于MET過表達，國內還可以考慮EGFR-TKI+埃萬妥單抗（EGFR/MET雙抗）的方案，這個方案對MET過表達的療效證據目前只有小樣本的探索性分析，不過埃萬妥單抗相關研究確定的MET過表達標準較寬松，只需至少25%的細胞3+MET陽性。

EGFR-TKI+埃萬妥單抗主要的問題是需要去醫院進行注射，而且治療前四周需要預防性抗凝治療，相對比較麻煩，此外抗體類大分子藥物對腦轉移的療效仍缺乏足夠的證據。

總結，奧希替尼聯合賽沃替尼對于EGFR伴MET過表達是一個用藥較方便，對腦轉移也有療效的方案，不過MET過表達的標準比較嚴格，而EGFR-TKI聯合埃萬妥單抗，用藥相對麻煩，對腦轉移的療效相對不明確，但是MET過表達的標準相對寬松。

參考文獻

[1]Li, A., Feng, WN., Li, J. et al. Osimertinib with or without savolitinib as first-line treatment for MET-aberrant, EGFR-mutant NSCLC: randomized phase 2 trial (FLOWERS). Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-025-67950-8

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