西湖大學，2026年，首篇Science！

來源：高分子科學前沿

在生命體系中，許多關鍵功能并非由單個蛋白完成，而是依賴多個蛋白精準組裝、協同工作。如果能像“開關”一樣，用一種外加信號按需控制蛋白的組裝與解體，就可以在細胞工程、基因治療甚至活體調控中實現前所未有的精確操控。過去30多年，科學家發展了多種“小分子誘導蛋白靠近”的技術，但幾乎都局限于“二聚體”，難以調控需要三聚體甚至更高階結構的生物過程，同時還存在誘導分子毒性、特異性不足等問題。這些限制，長期制約著化學誘導蛋白組裝工具在復雜生物體系中的應用。

在此，西湖大學曹龍興博士聯合解明岐博士提出了一種全新的“邊結合、邊對接（docking-while-binding）”計算設計策略，從零開始設計出一套可被小分子藥物金剛烷胺（amantadine）精準調控的蛋白組裝體系。這套系統不僅實現了前所未有的三聚體調控，還進一步擴展到異源二聚體和異源三聚體，并在細胞中、甚至在小鼠體內，通過口服藥物實現了對基因表達的非侵入式調控，為化學誘導蛋白工程打開了全新的想象空間。相關成果以“De novo design of small molecule–regulated protein oligomers”為題發表在《Science》上，Qihan Jin、Yukai Wang為共同第一作者。

從“對接”開始：把藥物直接設計進蛋白接口

研究的第一步，是徹底改變傳統“先有蛋白、再找藥物”的思路。研究團隊從只有55–65個氨基酸的迷你蛋白出發，在計算機中同時優化蛋白–蛋白相互作用和蛋白–藥物相互作用。在這一過程中，金剛烷胺的三重對稱結構被精準地嵌入蛋白亞基之間的接口區域，使蛋白在沒有藥物時穩定以單體存在，而一旦加入藥物，就會被“鎖定”成三聚體（圖1a–f）。這種設計思路的關鍵，在于讓藥物本身成為蛋白組裝的“結構核心”，而非簡單的外部黏合劑。

圖1：金剛烷胺調控蛋白三聚體的計算設計流程與總體結構示意

一個藥物不夠？那就兩個

實驗結果很快揭示了一個現實問題：金剛烷胺分子很小，僅靠一個分子，驅動三聚體組裝的能量有限。于是，研究團隊進一步設計了可同時結合兩個金剛烷胺分子的三聚體結構。這一改動帶來了顯著提升——雙藥物版本在加入金剛烷胺后，蛋白的組裝行為更加明顯、響應更加靈敏。晶體結構結果顯示，實驗解析的蛋白–藥物復合物與計算模型高度一致，原子級別的偏差不到1 ?（圖2a–e），證明這種“從零設計”的策略在結構層面是高度可靠的。

圖2：單/雙金剛烷胺誘導三聚體的結構解析與組裝行為表征

讓三聚體“干活”：基因表達與蛋白凝聚

有了穩定可控的三聚體結構，研究團隊將其接入真實的細胞功能中。他們將該模塊嵌入轉錄因子設計中，使其只有在三聚體形成時才能激活基因表達。實驗表明，加入金剛烷胺后，目標基因表達水平隨藥物劑量精準上調，且背景表達極低（圖3a–d）。與此同時，研究人員還構建了一個可逆的蛋白凝聚體系：在細胞中，加入藥物后，熒光蛋白迅速聚集成清晰的“斑點”，去除藥物后又可完全消散（圖3e–h），展現出優異的時空可控性。

圖3：三聚體在細胞中實現基因表達調控與可逆蛋白凝聚

從對稱到不對稱：異源二聚體與三聚體

對稱三聚體只是起點。借助其高度可工程化的特性，研究團隊進一步“拆分”和重組原有結構，成功構建了金剛烷胺誘導的異源二聚體和異源三聚體系統。通過正負設計策略，研究人員既增強了目標亞基之間的結合，又有效抑制了錯誤組裝。最終獲得的異源二聚體在加入藥物后，結合親和力提升近兩個數量級，晶體結構再次驗證了設計精度（圖4a–j）。這一結果表明，該策略可以像“積木”一樣，擴展出多種復雜蛋白架構。

圖4：基于三聚體拓展的金剛烷胺誘導異源二聚體與異源三聚體

把“開關”帶進活體：口服藥物調控小鼠基因表達

最引人注目的突破，來自體內實驗。研究人員將該化學誘導系統用于小鼠模型，只需通過口服金剛烷胺，就能在體內實現劑量依賴的基因表達調控（圖5g–h）。由于金剛烷胺本身是FDA批準的藥物，具有明確的藥代動力學和安全性，這一結果為未來的可控細胞治療和基因治療提供了極具吸引力的技術路線。

圖5：金剛烷胺在細胞與小鼠體內實現蛋白定位與基因表達控制

小結

這項研究首次實現了小分子藥物精準調控的蛋白三聚體及更高階組裝，并通過完全從頭計算設計，擺脫了對天然蛋白模板的依賴。小巧的蛋白尺寸、成熟安全的口服藥物，以及從細胞到動物模型的全面驗證，使這一體系具備了難得的轉化潛力。可以預見，這種“藥物即結構”的設計理念，將推動下一代化學誘導蛋白工具的發展，并在合成生物學、精準醫學和細胞治療中發揮重要作用。

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