腦聲常談丨北京大學李毓龍團隊2025年研究成果匯總

北京大學生命科學學院、IDG麥戈文腦科學研究所、北大-清華生命科學聯合中心李毓龍教授核心聚焦遺傳編碼熒光探針開發與神經信號動態監測，以探針技術為核心，覆蓋神經遞質、神經肽、腺苷等信號監測，推動神經環路解析與神經精神疾病機制研究，助力轉化應用。

神經肽和遞質釋放各有章法

2025年1月18日，北京大學生命科學學院、IDG麥戈文腦科學研究所、北大-清華生命科學聯合中心李毓龍教授研究團隊在Nature Communications雜志上發表了“A high-performance GRAB sensor reveals differences in the dynamics and molecular regulation between neuropeptide and neurotransmitter release”，開發了全新的神經肽sNPF的探針GRABsNPF1.0，首次在活體動物中探究了同一群神經元釋放sNPF和ACh在空間和時間上的特征，并篩選到選擇性調控sNPF釋放的Syt7和Sytα。

神經元內共存并共釋放神經肽與小分子神經遞質是跨物種的普遍現象，但二者在體內的時空動態差異及其分子調控機制仍不清楚。為此，研究人員開發了一種高靈敏度、高時空分辨率的GRAB（基于G蛋白偶聯受體激活）sensor用于檢測短神經肽F（sNPF），并首次在同一神經元中比較了sNPF與乙酰膽堿（ACh）的體內釋放特性。研究發現，兩者釋放具有顯著不同的時空動力學模式，并由不同的突觸結合蛋白（synaptotagmin, Syt）介導：sNPF依賴Syt7和Sytα，而ACh則依賴Syt1。該工作不僅提供了研究神經肽釋放的有力工具，也揭示了神經肽與小分子遞質在釋放機制上的根本區別。

發現及意義：開發首個果蠅短神經肽 F 探針 GRABsNPF1.0，結合乙酰膽堿探針，揭示同一神經元釋放神經肽與小分子神經遞質的時空動態差異及分子調控機制。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56129-w

隱窩與絨毛的雙哨兵防御系統

2025年2月12日，北京大學生命科學學院、IDG麥戈文腦科學研究所、北大-清華生命科學聯合中心李毓龍教授聯合美國加利福尼亞大學舊金山分校David Julius以及澳大利亞阿德萊德大學霍普伍德神經生物學中心Stuart M. Brierley在Nature雜志發表了“Topological segregation of stress sensors along the gut crypt–villus axis”，揭示了腸道應激感受器沿隱窩–絨毛軸的空間分隔。

小腸隱窩–絨毛結構是維持腸道屏障完整性的關鍵，其功能受到包括嗜鉻（EC）細胞在內的腸道感覺系統的嚴密監控。作者利用新開發的報告小鼠模型，研究發現隱窩和絨毛中的EC細胞具有截然不同的感知與信號機制：隱窩EC細胞表達刺激感受器TRPA1，在黏液層受損時被腸腔刺激物激活，通過基礎性低水平釋放5-羥色胺調節上皮離子分泌（經5-HT?受體）或在強刺激下大量釋放5-羥色胺激活感覺神經（經5-HT?受體）；而絨毛EC細胞則通過氧化應激激活TRPM2通道，同時釋放5-羥色胺和ATP，進而興奮感覺神經。這種沿黏膜軸的空間功能分隔，使EC細胞能夠協同實現對腸道穩態的精細監測、維護與保護。

發現及意義：構建 5-HT 熒光探針報告小鼠模型，發現腸道隱窩/絨毛 EC 細胞通過不同 TRP 通道感知應激，釋放 5-HT 模式不同，為腸道疾病治療提供新靶點。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08581-9

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遠紅多巴胺傳感器實現神經化學網絡三重奏成像

2025年6月5日，北京大學生命科學學院李毓龍教授研究團隊在Science雜志發表了“In vivo multiplex imaging of dynamic neurochemical networks with designed far-red dopamine sensors”，揭示了利用設計的遠紅多巴胺傳感器實現活體內神經化學網絡的動態多通道成像。

為實現多種神經化學信號的同步監測，研究團隊開發了首個遠紅波段（>650 nm）化學遺傳型多巴胺傳感器HaloDA1.0。該傳感器融合GRAB策略與cpHaloTag–合成染料技術，具備高靈敏度、高特異性和亞秒級響應動力學并兼容多種遠紅染料。憑借其光譜優勢，HaloDA1.0可與現有的綠色和紅色傳感器聯用，在小鼠腦片中同步成像多巴胺（DA）、乙酰膽堿（ACh）和內源性大麻素（eCB）；在斑馬魚幼體中實現DA、ATP與Ca2?的三色動態記錄；并在活體小鼠伏隔核中首次同步捕捉行為相關的DA、ACh和cAMP信號，揭示其差異化調控模式。此外，結合硅羅丹明染料，HaloDA1.0支持在體雙色成像與光遺傳操作聯用。該工具突破了傳統熒光光譜限制，為解析神經調質網絡的復雜互作提供了強大平臺，有望推動對神經環路功能及神經精神疾病機制的深入理解。

發現及意義：本研究開發了首個多巴胺遠紅熒光傳感器HaloDA1.0，突破光譜限制，首次實現活體中多巴胺、乙酰膽堿、cAMP等多種神經化學信號的同步動態監測，為解析神經調質網絡互作機制及神經精神疾病研究提供了關鍵工具。

文章來源

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt7705

活體實時看清腺苷調控

2025年5月7日，北京大學藥學院王晶教授聯合中國科學院遺傳與發育生物學研究所武照伐教授和北京大學生命科學學院李毓龍教授在Nature Communications雜志發表了“A high-performance fluorescent sensor spatiotemporally reveals cell-type specific regulation of intracellular adenosine in vivo”，揭示了高性能熒光傳感器揭示細胞特異性密碼。

腺苷是一種關鍵的內源性信號分子，參與調控睡眠、神經保護、能量代謝和突觸可塑性等多種生理過程。然而，由于其濃度低、分布動態且不同細胞類型可能具有截然不同的調控機制，長期以來缺乏能在活體中實時、特異性觀測胞內腺苷的技術。作者基于G蛋白偶聯受體（GPCR）激活原理設計了一種新型基因編碼熒光傳感器，具備高靈敏度、快速響應和良好的特異性。通過將其靶向表達于特定細胞類型（如神經元、星形膠質細胞等），研究團隊在小鼠大腦中成功記錄到不同細胞內腺苷水平在基礎狀態、神經活動或代謝應激下的動態變化差異。例如，他們發現：神經元和膠質細胞在相同刺激下表現出截然不同的腺苷積累模式；腺苷的上升速度、峰值和清除動力學具有明顯的細胞類型依賴性；某些腦區在缺氧或癲癇樣放電時，特定細胞會迅速釋放或積累腺苷，提示其獨特的保護或調控角色。

發現及意義：這項研究開發了一種高性能熒光探針，首次實現了在活體動物中對細胞類型特異性胞內腺苷的高時空分辨率動態監測，更揭示了胞內腺苷調控并非全局統一，而是高度依賴細胞身份和微環境，為理解腺苷在腦功能與疾病中的作用開辟了新路徑。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59530-7

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