CACA專家說-STAR TALK | 楊睿教授：安羅替尼聯合免疫抑制劑再挑戰為ES-SCLC患者帶來臨床獲益

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫者探求真理的執著；每一項成果的發表，都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會指導、中國抗癌協會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數據背后的力量。

本期腫瘤醫學論壇特邀鄭州大學第一附屬醫院楊睿教授接受專訪，就“安羅替尼聯合免疫抑制劑再挑戰單中心回顧性研究”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

楊睿

鄭州大學第一附屬醫院

醫學博士，主任醫師

鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科

河南省醫師協會呼吸醫師分會秘書

河南省醫學會呼吸分會青年委員

河南省微生物學會感染病與生物安全專業委員會常委委員

河南省呼吸與危重癥醫學會感染分會常務委員

世界內鏡醫師協會呼吸內鏡中國河南分會委員

中國醫藥教育協會腫瘤化學治療專業委員會委員

中華骨髓庫河南省分庫專家委員會委員

河南省醫學會呼吸分會感染學組委員

鄭州市醫學會結核病專業委員會常務委員

《腫瘤醫學論壇》：請您介紹一下開展這項廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）研究的背景。

楊睿教授：

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合化療成為ES-SCLC一線標準治療的方案。隨著ICIs納入國家醫保，如阿替利珠單抗、替雷利珠單抗等，ICIs聯合化療已成為ES-SCLC患者的主流治療選擇，ES-SCLC的一線治療獲益有顯著改善，但大多數患者最終在1年內出現進展，表明當前的一線治療方案在長期生存方面獲益有限[1-3]。拓撲替康、蘆比替定等化療藥被批準用于ES-SCLC二線治療，但對于先前接受過免疫治療的ES-SCLC患者來說，后續治療選擇相當有限。因此，探索更有效、毒性更低的治療策略以改善患者預后仍是當前研究的重點，特別是使用ICIs后進展的患者。周清教授團隊闡釋了晚期肺癌ICIs再挑戰的定義：在因疾病進展或免疫相關不良反應（irAEs）而停止使用ICIs后，將最初使用的ICIs與額外的抗腫瘤藥物聯合使用，或切換到另一類ICIs（無論是否聯合其他非ICIs抗腫瘤藥物）[4]。免疫再挑戰常用的方案有更換ICIs、聯合局部治療（放療）、聯合抗血管治療、聯合新型治療方式等[5,6]。盡管初始ICIs治療后出現疾病進展，但部分患者通過改變用藥方案重新獲得對免疫治療的敏感性[7]。安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用；通過血管正常化和改善腫瘤血液灌注，增加免疫細胞浸潤、調節腫瘤組織免疫細胞構成，進而重塑腫瘤免疫微環境，增強抗腫瘤應答。安羅替尼聯合PD-1單抗協同增效，進一步逆轉腫瘤免疫抑制微環境[8,9]。因此，安羅替尼與ICIs聯合使用具有理論基礎，為既往免疫治療失敗的SCLC的后線治療提供一種新的策略。

《腫瘤醫學論壇》：請您分享一下這項研究的主要結果帶來的臨床獲益。

楊睿教授：

在這項單中心回顧性研究中，納入既往免疫相關治療失敗（疾病進展或不耐受）的18歲及以上、ECOG PS評分0-2分的ES-SCLC患者68例，并接受至少一個周期的安羅替尼聯合ICIs治療。患者中位年齡為61歲，大多數患者為男性（75.0%）。在入組患者中，24例（35.3%）接受過一線治療，44例（64.7%）接受過二線及以上治療；既往免疫治療失敗的原因，77.9%的患者出現疾病進展，22.1%的患者不耐受。安羅替尼聯合ICIs的客觀緩解率（ORR）為32.4%，疾病控制率（DCR）為73.5%；中位無進展生存期（PFS） 為5.6個月，24個月PFS率為9.2%，接受8mg、10mg和12mg安羅替尼患者中位PFS分別為3.0個月、6.1個月和7.8個月。中位總生存期（OS）為13.2個月，24個月OS率為 27.6%[10]。本研究進一步探討了基線臨床特征與OS之間的相關性，ECOG PS體力狀態（HR=0.60，P=0.031）和既往免疫治療失敗原因（HR=1.41，P=0.043）是OS獨立危險因素。安全性方面，61例患者（89.7%）出現不同嚴重程度的治療相關不良事件（TRAEs），最常見的TRAEs包括疲勞（55.9%）、惡心嘔吐（45.6%）、高血壓（41.2%）、血液學毒性（33.8%）、肝功能異常（26.5%）、厭食（22.1%）、手足綜合征（16.2%）、肺炎（11.8%）和皮疹（7.4%），其中37例患者（54.4%）出現3級及以上TRAEs[10]。

圖1. ES-SCLC安羅替尼聯合ICIs再挑戰PFS曲線圖[10]

圖2. ES-SCLC患者安羅替尼聯合ICIs再挑戰OS曲線圖[10]

綜上所述，安羅替尼聯合ICIs在既往接受過ICIs治療的ES-SCLC患者中顯示出潛在的療效和可管理的安全性。初步研究表明，在既往接受過ICIs治療的ES-SCLC患者中進行免疫治療再挑戰具有可行性和臨床獲益[10]。

《腫瘤醫學論壇》：您認為這項研究對于ES-SCLC患者免疫抑制劑再挑戰治療有哪些重要意義。

楊睿教授：

目前，拓撲替康、蘆比替定等化療藥物是ES-SCLC二線標準治療，但大多數的SCLC患者在初始治療耐藥后，接受進一步的化療后OS獲益受限[11,12]。在一線免疫治療已經成為標準治療的時代，接受免疫治療進展后免疫再挑戰是否可以帶來獲益已成為不能逃避回答的問題。目前ICIs再挑戰大多數來自回顧性研究，一些患者從ICIs再治療中獲益，而另一些患者可能無法獲益。IMfirst研究探索性分析ES-SCLC治療進展后進行阿替利珠單抗跨線治療，相較于不接受后續治療和接受其他治療，免疫跨線有延長OS趨勢[13]。對于前期沒有接受過免疫治療的復發SCLC，后線接受免疫聯合安羅替尼治療獲益優于單純化療，派安普利單抗聯合安羅替尼的mPFS為4.8個月，mOS為13個月[14]；信迪利單抗聯合安羅替尼的mPFS為6.1個月，mOS為12.7個月[15]。

盡管本研究缺乏正式的對照組，但本研究中一線免疫治療后疾病進展或耐藥后免疫抑制劑聯合安羅替尼治療觀察到13.2個月的中位OS和5.6個月的中位PFS獲益，不僅為免疫治療再挑戰策略在SCLC中的應用提供了重要證據，還表明抗血管生成與免疫治療的協同作用可能是突破后續治療瓶頸的關鍵。當前ES-SCLC一線治療進展后的治療選擇相對有限，本研究關注這一臨床困境，并利用真實世界數據明確了安羅替尼聯合ICIs在既往免疫治療失敗的ES-SCLC患者中的療效和安全性。當然，本研究仍存在一些局限性，如單中心回顧性研究存在固有的偏倚，ECOG 0-1體力狀態患者比例較高，且排除了活動性腦轉移患者。

某些特定條件可能與ICIs再挑戰后生存結局的改善相關，研究表明ECOG-PS評分、PD-L1表達、再挑戰與初始治療之間時間間隔、初始ICIs治療的持續時間可能是影響ICIs再挑戰療效的主要因素[4]。并非所有ES-SCLC患者都能從ICIs再挑戰中獲益，ICIs再挑戰之前應進行全面的臨床評估并密切監測治療過程，以及探索潛在的生物標志物判斷ICIs再挑戰是否獲益可能成為未來研究的重點。

參考文獻：

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[15]Ma SX, He Z, Liu Y, et al. Sintilimab plus anlotinib as second or further-line therapy for extensive disease small cell lung cancer: a phase 2 investigator-initiated non-randomized controlled trial. E Clinical Medicine, 2024: 70: 102543.

指導專家：楊睿教授 編輯：三一

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