免疫治療時代，PD-L1為何要升級成腫瘤微環(huán)境檢測！

腫瘤微環(huán)境中出現(xiàn)了一類新的生物標(biāo)志物，即空間表型特征，其通過mIHC技術(shù)可在一張組織切片上同時檢測多種蛋白，全景展示腫瘤免疫微環(huán)境以及細(xì)胞間原位空間信息，解決了當(dāng)前免疫治療預(yù)測中尚未充分滿足的臨床需求。

免疫治療，

為無數(shù)腫瘤患者帶來了新希望。

但一個冰冷的現(xiàn)實是：

平均響應(yīng)率，

仍徘徊在20%~30%之間。

這意味著，

大部分患者滿懷期待，

卻可能等不到想要的療效。

為什么？

問題可能出現(xiàn)在“路標(biāo)”上。

01

當(dāng)前的“路標(biāo)”，還不夠準(zhǔn)

我們依靠生物標(biāo)志物來指路，

告訴醫(yī)生，患者是否適合免疫治療。

最常用的“路標(biāo)”，是PD-L1。

然而，這個指標(biāo)并不完美。

PD-L1陽性的患者，

響應(yīng)率大約在40%。

但令人困惑的是，

PD-L1陰性的患者，

也有約13%的響應(yīng)機(jī)會。

這個“路標(biāo)”，

漏掉了一些本該獲益的人，

也錯誤地指引了部分無效的患者。

另一個被看好的“路標(biāo)”，

是TMB（腫瘤突變負(fù)荷）。

情況類似：

TMB高的患者響應(yīng)率約40%，

TMB低的患者也有約20%可能有效。

FDA批準(zhǔn)的這些“路標(biāo)”，

顯然不夠完美和精準(zhǔn)。

我們迫切需要一張更精準(zhǔn)的“作戰(zhàn)地圖”。

一張理想的“作戰(zhàn)地圖”應(yīng)該能：

讓有效者清晰顯現(xiàn)（陽性響應(yīng)率>80%），

讓無效者提前規(guī)避（陰性響應(yīng)率<5%）。

這張地圖在哪？

答案，藏在腫瘤的內(nèi)部世界里。

02

腫瘤內(nèi)部，有一個被忽略的“指揮部”

腫瘤不是一團(tuán)簡單的癌細(xì)胞。

它內(nèi)部是一個復(fù)雜的“社會”，

稱為腫瘤微環(huán)境（TME）。

這里有癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、

成纖維細(xì)胞及腫瘤血管系統(tǒng)等。

它們相互作用，共同決定戰(zhàn)局。

在這個微環(huán)境里，

近年發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵角色：

三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS） 。

你可以把它理解為，

免疫系統(tǒng)在腫瘤前線建立的

一個“前沿作戰(zhàn)指揮部”。

它既非胸腺、骨髓這類“中央軍校”（初級淋巴器官），

也非脾臟、淋巴結(jié)這類“常駐兵站”（二級淋巴器官）。

TLS，是就地組建的“戰(zhàn)時指揮部”（三級淋巴器官） ，

由T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等精銳部隊組成，

與淋巴組織有相似的結(jié)構(gòu)和功能。

結(jié)構(gòu)成熟時，

內(nèi)部還會有“作戰(zhàn)情報中心”，即生發(fā)中心。

它的存在，意味著免疫系統(tǒng)

不僅發(fā)現(xiàn)了敵人，

而且正在前線高效地組織反擊。

大量研究證實，

腫瘤中存在TLS，尤其是成熟TLS的患者，

預(yù)后更好，對免疫治療的反應(yīng)也更強(qiáng)。

TLS，很可能就是那個

我們尋找的更精準(zhǔn)的 “路標(biāo)” 。

03

從“點”到“面”，技術(shù)的飛躍

既然TLS如此重要，

我們該如何看見它、評估它？

傳統(tǒng)病理技術(shù)，像是舉著一個“手電筒”。

一次只能照亮一個點（比如CD8+T細(xì)胞），

難以準(zhǔn)確評估多指標(biāo)間的表達(dá)關(guān)系，

看不清細(xì)胞之間的布局和協(xié)作關(guān)系。

而現(xiàn)代技術(shù)，已經(jīng)可以打開“全景天窗” 。

這就是多重?zé)晒饷庖呓M化（mIHC）技術(shù)。

mIHC能在同一張組織切片上，

同時給3-9種蛋白標(biāo)記不同的顏色，

再結(jié)合計算機(jī)輔助圖像分析，

讓我們能一眼看清：

T細(xì)胞在哪、B細(xì)胞在哪、

濾泡樹突狀細(xì)胞在哪，

它們是否聚集成了TLS，

這個TLS結(jié)構(gòu)是否成熟……

從靜態(tài)的“蛋白表達(dá)量”，

升級為動態(tài)的“細(xì)胞空間關(guān)系”。

這正是腫瘤微環(huán)境檢測的核心優(yōu)勢。

一項發(fā)表在《JAMA Oncology》上的大型研究，

分析了超過8,000名癌癥患者的樣本。

結(jié)果明確顯示：

mIHC技術(shù)預(yù)測免疫治療反應(yīng)的準(zhǔn)確性（AUC=0.79），

顯著高于單獨(dú)使用PD-L1（0.65）或TMB（0.69），

甚至比PD-L1+TMB聯(lián)合預(yù)測（0.74）還要好。

科學(xué)證據(jù)已經(jīng)指明，

看清微環(huán)境，才能更準(zhǔn)確地預(yù)測療效。

04

未來已來：共識引導(dǎo)的TLS臨床應(yīng)用

這種轉(zhuǎn)變并非空想，

它正在迅速走入臨床實踐的視野。

2025年CSCO＆CACA聯(lián)合發(fā)布的

《肺癌TLS評估及臨床應(yīng)用中國專家共識》，

為TLS的檢測與應(yīng)用提供了權(quán)威指導(dǎo)。

共識推薦，檢測TLS至少應(yīng)評估：

CD8（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）、

CD20（B細(xì)胞）、

CD23（濾泡樹突狀細(xì)胞）

這三個關(guān)鍵指標(biāo)。

根據(jù)CD8、CD20、CD23的表達(dá)情況，

可將TLS分為：

未發(fā)現(xiàn)TLS：CD20/CD23均未表達(dá)；

不成熟TLS：只有CD8/CD20表達(dá)；

成熟TLS：CD8/CD20/CD23均表達(dá)，

且出現(xiàn)免疫細(xì)胞聚集體（>50個細(xì)胞）。

其中成熟TLS是預(yù)測免疫治療獲益的關(guān)鍵指標(biāo)。

這正是mIHC技術(shù)可以輕松實現(xiàn)的。

因此，《共識》強(qiáng)烈推薦，

有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，

可使用mIHC定量分析TLS密度、大小和數(shù)量，

以及TLS中各類TILs組成及浸潤豐度，

綜合評估TLS是否存在及成熟度。

更令人振奮的是，

TLS指標(biāo)與PD-L1相互獨(dú)立。

這意味著，

那些PD-L1陰性、

原本可能被放棄免疫治療的患者，

只要腫瘤中存在成熟的TLS，

就很可能從治療中獲益。

這實實在在地

擴(kuò)大了免疫治療的受益人群 。

而對于沒有TLS、

免疫細(xì)胞浸潤少的“冷腫瘤”，

可以先通過聯(lián)合治療改造微環(huán)境，

再進(jìn)行免疫治療。

從PD-L1檢測升級成TLS（含PD-L1）檢測，

這就是精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)化之路。

mIHC-TLS檢測panel，可包含：

CD8/CD20/CD23/pan-CK/PD-L1/DAPI，

其中，CK標(biāo)記腫瘤細(xì)胞，

DAPI標(biāo)記細(xì)胞核。

05

免疫治療的下一個十年，

必然是更加精準(zhǔn)的十年 。

我們無法滿足于一個

會讓三分之一有效患者漏掉、

又讓部分無效患者承受副作用的“路標(biāo)”。

升級我們的“地圖”，

從單一點位到全景微環(huán)境，

是科學(xué)發(fā)展的必然，

也是臨床迫切的所需。

腫瘤微環(huán)境檢測，

特別是基于mIHC對TLS的評估，

為我們打開了一扇新的大門。

門后，

是更清晰的患者分層、

更有效的治療選擇，

和更多被點燃的生命希望。

這條路，

我們已經(jīng)走在上面。

在免疫治療時代，PD-L1作為傳統(tǒng)生物標(biāo)志物的局限性日益凸顯。而腫瘤微環(huán)境中的三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）及其檢測技術(shù)（如mIHC）的出現(xiàn)，為我們提供了新的希望和方向。通過深入探索TLS的奧秘，我們有望開啟腫瘤免疫治療的新篇章，為更多患者帶來福音。

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