免疫逃逸關鍵軸！浙江大學醫學院附屬第二醫院：恢復TRM功能和重新激發抗腫瘤免疫的新型治療靶點

近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“PD-1 Inhibits CD4+ TRM-Mediated cDC1 Mobilization via Suppressing JAML in Human NSCLC”，本研究中，研究人員描繪了非小細胞肺癌（NSCLC）中的 CD4+ 組織駐留記憶 T 細胞（TRMs），并證明其轉錄和表型特征與小鼠模型中觀察到的極為相似。從機制上講，研究人員確定了共刺激分子 JAML 對 CD4+ TRM 介導的 cDC1 激活至關重要。與正常肺組織中的對應細胞相比，腫瘤浸潤的 CD4+ TRMs 免疫檢查點分子的表達升高，表明其處于功能失調狀態，同時 XCL1 表達顯著降低。NSCLC 腫瘤微環境（TME）內的 PD-1 信號傳導抑制了 JAML 的表達——這一效應可通過 PD-1 阻斷逆轉——而 JAML 激動劑的施用進一步增強了腫瘤攜帶小鼠中 PD-1 抑制劑的抗腫瘤功效。本研究結果揭示了 JAML 在促進 NSCLC 腫瘤微環境（TME）內 CD4+ TRM 介導的 cDC1 活化方面發揮的關鍵作用，并凸顯了針對 CD4+ TRM 進行靶向治療以增強免疫檢查點阻斷療法療效的轉化潛力。

非小細胞肺癌：CD4+ TRMs 功能與表型，免疫治療關鍵未知點

01

非小細胞肺癌（NSCLC）仍是全球癌癥相關死亡的主要原因，盡管免疫治療取得了進展，但只有部分患者能獲得持久的治療反應。因此，更深入地了解局部免疫環境對于改善臨床結果至關重要。在肺部，組織駐留記憶 T 細胞（TRMs）能夠介導快速且局部的免疫反應，對屏障保護和疾病控制起著關鍵作用。在組織駐留免疫細胞群中，盡管 CD8+ TRMs 已在多種實體瘤中與良好的預后和對治療的反應相關聯，但 CD4+ TRMs 的功能相關性和表型定義，尤其是在人類 NSCLC 中，仍不清楚。

JAML 通過分泌 XCL1 促進 CD4+ TRM 細胞中 cDC1 的動員

02

研究人員通過檢測非小細胞肺癌（NSCLC）中 T 細胞亞群的轉錄分布，研究了 CD4+ 組織駐留記憶 T 細胞（TRMs）中 JAML 的上游調控特征。在 TRM 細胞群中，JAML 表達較高的細胞（JAMLhigh）也表現出 XCL1 表達增加。此外，JAMLhigh CD4+ TRMs 上調了組織駐留相關基因（CXCR6、RUNX3、ITGA1 和 ZNF683），同時下調了免疫抑制分子（PDCD1、TIGIT、CD200、BTLA 和 TOX）和遷移相關受體（S1PR1、SELL 和 CCR7）。CD28 和 CD27 在 JAMLlow TRMs 中表達更高，這與分化程度較低以及與循環池的聯系更緊密相一致。通路富集分析進一步表明，JAML 高表達的腫瘤相關髓系細胞（TRMs）在干擾素信號傳導、趨化因子介導的遷移、抗原呈遞、炎癥反應以及 TGF-β 和 PI3K-AKT 通路中富集，這與激活和免疫調節表型一致。相反，JAML 低表達的 TRMs 在膽固醇生物合成和 p53 信號傳導等代謝程序中富集，反映出其激活程度較低。支持這些發現的是，單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）分析顯示，TRMs 中 JAML 的平均表達量與腫瘤內 cDC1 的豐度之間存在顯著的正相關。

為了進一步評估 JAML 是否在功能上調節 XCL1 的產生以及 cDC1 的募集，研究人員通過 CXADR-JAML 通路刺激腫瘤浸潤的 CD4+ TRM 細胞。與 CD28 共刺激相比，這種激活顯著增加了 XCL1 的產生，通過細胞內流式細胞術測量得出。同時，趨化實驗表明，CXADR 的結合顯著增強了 CD4+ TRM 細胞募集 cDC1 的能力。此外，通過 siRNA 介導的 JAML 敲低 CD4+ TRM 細胞，顯著降低了其分泌 XCL1 和募集 cDC1 的能力。總之，本數據表明，在人類非小細胞肺癌中，JAML 的表達和激活對于腫瘤浸潤的 CD4+ TRM 細胞分泌 XCL1 以及隨后動員 cDC1 至關重要。這些發現凸顯了 JAML 在調節免疫細胞遷移中的關鍵作用，并可能為通過靶向調節 JAML 信號通路來增強抗腫瘤免疫提供新的見解。

共刺激的 JAML-CXADR 信號促進 CD4+ TRMs 招募 cDC1

結論

03

綜上，本研究結果表明，腫瘤浸潤的 CD4+ 組織駐留記憶 T 細胞（TRMs）通過 XCL1-JAML 軸協調 cDC1 細胞的募集，在非小細胞肺癌（NSCLC）的抗腫瘤免疫景觀中發揮著關鍵作用，而這一過程受到 PD-1 信號通路的負向調節。這些發現不僅完善了人類癌癥中 CD4+ TRMs 的定義和功能理解，還為開發靶向 CD4+ TRMs 的新型免疫治療策略以及 NSCLC 的預后工具提供了堅實的基礎。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507647

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