“臭雞蛋味”氣體抗腦衰！PNAS：大腦產H?S，守護認知功能

廚房里讓人崩潰的時刻，莫過于不小心敲開了一顆壞掉的雞蛋，惡臭味瞬間鉆進鼻子，你的本能反應肯定是趕緊屏住呼吸，開窗通風。畢竟，壞雞蛋里的這種氣體——硫化氫（H?S），不僅難聞還有毒。

但就在你對這股味道避之不及的時候，那個指揮你捏鼻子的大腦，內部卻正在主動合成這種氣體。沒錯，在空氣中人人喊打的毒氣，卻可以作為我們體內的長壽信使，熱量限制、mTOR抑制等長壽策略，都與它密切相關。

今天，就跟隨《PNAS》上的一項研究[1]，深入大腦微觀世界：看看這股長壽氣體，是怎么被制造出來的？它到底扛著哪些護腦重任？大腦為什么劍走偏鋒，要選這種危險氣體？

CSE：被低估的大腦H?S供應官

關于H?S的來源，研究發現，大腦中有三種酶可以生產H?S：CBS（胱硫醚β-合成酶）、3-MST（3-巰基丙酮酸硫轉移酶）、CSE（胱硫醚γ-裂解酶）。一直以來，科學家們認為前兩者是H?S的供應主力，CSE則主要在外周組織中發揮作用，對大腦貢獻不大。

可越來越多的線索讓研究團隊產生了懷疑：不管是自然衰老的大腦，還是阿爾茨海默病、帕金森病患者的腦組織里，CSE的活性都會明顯下降，還和H?S介導的S-硫化作用減弱、認知變差同步發生。這應該不能都是巧合吧，CSE在大腦里的戲份，真的無足輕重嗎？

為了搞清楚這一點，他們決定做個實驗來挑戰傳統觀點：構建了全身性CSE基因敲除小鼠并聚焦大腦研究。結果發現CSE缺失后，另外兩個所謂主力酶（CBS和3-MST）的表達并未發生補償性上調，而前期研究已經證實CSE缺失會減弱H?S介導的S-硫化作用，因此CSE缺失極可能直接導致H?S供應不足

圖注：CSE缺失后，其它H?S生成酶無代償性變化

更直觀的是，6月齡的敲除小鼠提前出現衰老相關的認知衰退。在經典的“巴恩斯迷宮”測試中，它們找到逃生箱的速度明顯變慢，就算經過多次訓練，也很難穩定記住目標位置，完全是未老先衰的認知狀態。

圖注：CSE缺失導致小鼠空間學習與記憶能力下降

這么說，之前確實小看CSE了，它原來是H?S生成和維持認知功能的重要角色，那接著就細聊下，CSE的缺席，到底給大腦帶來了多少傷害。

CSE缺失：一場席卷全腦的連鎖災難

研究團隊先給小鼠做了全面蛋白檢測，發現CSE缺失后，海馬體里近900種蛋白都亂了套，血漿里也有83種蛋白出現異常。而且這些紊亂還和阿爾茨海默病、帕金森病患者的腦內情況高度重合，相當于提前暴露了神經退行性疾病的潛在風險。

順著這個線索深挖，具體的損傷就更清晰了。首先，CSE缺失導致H?S減少，H?S本來能保護腦內蛋白免受氧化破壞，它一減少，氧化應激水平立刻飆升，脂質、蛋白質被大量攻擊，DNA損傷也不斷累積，甚至還攪亂了鐵穩態，過多的鐵在腦內堆積產生毒性，又反過來加重氧化損傷，形成惡性循環。

更嚴重的危機接踵而至，大腦的血腦屏障出現結構破損——毛細血管內皮不再完整，本該被牢牢阻擋在外的外周免疫蛋白（比如IgG）趁機滲入腦組織，破壞腦內環境。大腦失去了防護，變得門戶洞開。

圖注：CSE缺失導致血腦屏障受損，外來蛋白入侵大腦

這一切都指向了認知功能的核心：在一個氧化損傷肆虐、DNA錯誤頻發、鐵代謝紊亂、且失去屏障保護的大腦里，神經元的新生與存活變得異常艱難，神經再生幾乎熄火，神經營養因子的信號傳導也跟著失靈。

圖注：CSE缺失讓大腦神經再生被抑制（DCX：標記新生神經元的蛋白（紅色））

最終，這場從分子到結構、從代謝到再生的系統性災難，匯聚成了行為上無可挽回的損失：記憶與認知功能的衰退。

氣體信使：大腦“冒險選毒”的進化智慧

聊了這么久H?S，忍不住順帶給大家介紹下，它另外兩位大名鼎鼎的毒氣兄弟——一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO），并稱氣體信使三巨頭。

• NO：很早出圈的諾獎明星，著名功能是擴張血管（正是“偉哥”的起效原理），在大腦中，它負責調控神經血管，確保在動腦思考時，血液能及時跟上供能[2-4]。

• CO：煤氣中毒的元兇，但在微量生理濃度下，可以防止神經元過度凋亡，還能抗炎和舒張血管，保護神經細胞免受缺血缺氧損傷[5-6]。

• H?S：作為今天的主角，雖然最晚被發現，但在維持認知和抗衰方面的本事也不小[7]。

圖注：NO的逆襲之路

進化為啥偏要選這些又臭又毒的氣體當信使？其實是看中了它們的獨門絕技：可以輕松穿透細胞膜，在微米范圍內實現毫秒級精準擴散，而且合成酶活性可以被快速調節，信號即用即產，按需合成[7-8]。這種快、準、靈的效率，讓大腦甘愿冒險一用。

但這些策略注定是一場“富貴險中求”的平衡游戲，必須在有毒和必需之間走鋼絲，太多太少都不行。一個典型例子是唐氏綜合癥，患者多一條21號染色體，CBS基因恰好位于21號染色體上，導致其活性過高，生成過多H?S，反而抑制了線粒體功能，引發智力障礙[9]。

小結

這次研究算是把CSE的隱藏實力挖出來了。未來，無論是開發特異性激活CSE的藥物，還是直接補充H?S供體，都給延緩腦衰老、應對神經退行性疾病指了條充滿希望的新路。

最后，派派必須嚴肅地囑咐一句：在宏觀世界里它們依然是致命毒氣，大腦之所以敢用，是因為它能精確控制微量濃度。大家千萬別在家偷偷吸煤氣聞臭雞蛋啊！那不是腦洞大開，可能直接人生重開…

雖然不能直接吸，但可以多吃大蒜、洋蔥、韭菜以及西藍花等十字花科蔬菜，它們富含H?S的前體物質（如大蒜素），這些天然物質進入人體后，能輔助身體安全地生成內源性H?S。這種日常膳食補充策略，或許正是守護大腦健康的長久之計。

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參考文獻