自體多抗原靶向T細(xì)胞療法為“癌王”胰腺癌帶來新曙光

引言

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）以其極低的生存率和對傳統(tǒng)療法的高度抵抗性，長期被視為“癌中之王”。盡管免疫療法已在多種癌癥中取得突破，但在PDAC中卻屢屢受挫，這主要歸因于腫瘤微環(huán)境的“冷”免疫狀態(tài)和腫瘤相關(guān)抗原的異質(zhì)性表達(dá)。近日，一項名為TACTOPS的I/II期臨床試驗結(jié)果，為這一困境帶來了新的希望。研究團(tuán)隊開發(fā)了一種靶向五種腫瘤相關(guān)抗原的自體、非基因工程、多克隆T細(xì)胞產(chǎn)品，并在不同分期的PDAC患者中進(jìn)行了測試。該研究于2026年1月2日在線發(fā)表，初步證明了該療法在晚期胰腺癌患者中的安全性、可行性，并觀察到了與臨床獲益相關(guān)的持久免疫應(yīng)答信號。

一、療法設(shè)計：以多靶點應(yīng)對腫瘤異質(zhì)性

為了克服PDAC的腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸，研究團(tuán)隊設(shè)計了一種離體擴(kuò)增、多克隆、輔助性T細(xì)胞1型極化的T細(xì)胞產(chǎn)品，靶向五種經(jīng)過精心挑選的腫瘤相關(guān)抗原：PRAME、SSX2、MAGEA4、Survivin和NY-ESO-1。這些抗原的選擇基于其腫瘤特異性、致癌性、免疫原性和表達(dá)水平。該療法旨在通過同時攻擊多個靶點，減少因單個抗原丟失而導(dǎo)致的治療失敗。

對制造出的T細(xì)胞產(chǎn)品的分析顯示，其具有顯著擴(kuò)增能力和預(yù)期的功能表型。經(jīng)過體外刺激后，T細(xì)胞平均擴(kuò)增了12.5±0.9倍。最終產(chǎn)品幾乎全是CD3+ T細(xì)胞（95.7±1.2%），包含CD4+（47.4±3.5%）和CD8+（39.0±3.1%）亞群，主要表達(dá)效應(yīng)記憶表型，并具有活化標(biāo)志。深度測序分析證實了產(chǎn)品的多克隆性，在分析的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了中位數(shù)3,375個獨立的克隆型。其中，73.2%（中位數(shù)）的克隆型是輸注產(chǎn)品所獨有、在輸注前患者外周血中檢測不到的，這使得能夠追蹤這些非基因修飾細(xì)胞在體內(nèi)的持久性。功能測試證實，這些細(xì)胞能針對靶抗原產(chǎn)生干擾素-γ、腫瘤壞死因子等效應(yīng)分子，并具備特異性殺傷抗原負(fù)載靶細(xì)胞的能力，同時對未負(fù)載抗原的自體細(xì)胞沒有自體反應(yīng)性。

二、實驗設(shè)計和臨床結(jié)果

TACTOPS是一項非隨機(jī)、三組、單中心的I/II期試驗。在2018年1月31日至2019年12月19日期間，共56名經(jīng)活檢證實的PDAC患者入組并進(jìn)行了細(xì)胞采集。多抗原T細(xì)胞產(chǎn)品的制造在除一例外的所有病例中均獲成功。最終，37名患者（中位年齡63歲）接受了至少一次T細(xì)胞輸注。患者被分為三組：

A組：晚期（III期或IV期）PDAC患者，在接受至少3個月的一線化療后疾病穩(wěn)定或出現(xiàn)反應(yīng)（n=13）。

B組：晚期PDAC患者，在一線化療后疾病進(jìn)展（難治性，n=12）。

C組：具有潛在可切除疾病的患者，在輔助治療和計劃手術(shù)之間接受首次T細(xì)胞輸注（n=12）。

所有患者每月接受一次固定劑量（每平方米體表面積1×10^7個細(xì)胞）的輸注，最多六次。盡管療效不是主要終點，但研究觀察到了鼓舞人心的臨床活性，尤其是在聯(lián)合化療的A組。

A組：最佳總緩解率為23.1%，包括1例完全緩解和2例部分緩解。疾病控制率高達(dá)84.6%。緩解患者的中位緩解持續(xù)時間為7.5個月，疾病控制患者的中位控制持續(xù)時間為6.3個月。中位無事件生存期和總生存期分別為6.4個月和14.1個月。

B組：未觀察到客觀緩解，疾病控制率為25.0%。中位無事件生存期和總生存期分別為2.2個月和4.4個月。

C組：12名患者中有9名成功進(jìn)行了切除。經(jīng)過長達(dá)66個月的隨訪，其中兩名高風(fēng)險患者（患者25和53）仍然存活且無病。所有C組患者的中位無事件生存期和總生存期分別為7.5個月和12.6個月，而接受切除患者的中位無復(fù)發(fā)生存期和總生存期分別為11.5個月和25.3個月。

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三、安全性與可行性

該試驗的主要目標(biāo)是確定完成六次T細(xì)胞輸注的安全性和可行性。

生產(chǎn)可行性：在37名輸注患者中，每位患者生產(chǎn)中位數(shù)為12個細(xì)胞劑量（范圍2-28），可用于輸注。僅3名患者可用劑量少于6劑，證明了即使是在經(jīng)過大量預(yù)處理的患者中，生產(chǎn)6劑細(xì)胞也是可行的。

輸注可行性：根據(jù)方案定義，在任何一組中，完成六次輸注系列均被判定為可行。停止治療的主要原因與疾病進(jìn)展、手術(shù)并發(fā)癥或非癌癥相關(guān)死亡有關(guān)，而非細(xì)胞數(shù)量不足、無法給藥或輸注相關(guān)毒性。A組患者中位接受6次輸注，B組2.5次，C組3次。

安全性：37名患者共接受了140次輸注。未記錄到自身免疫、細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性。24名患者經(jīng)歷了被認(rèn)為至少可能與治療相關(guān)的不良事件，其中僅有一例是嚴(yán)重的——一名患者在第五次輸注后3天出現(xiàn)3級脂肪酶升高，被歸類為治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。該患者經(jīng)處理后癥狀消失，并順利接受了第六次輸注。

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四、免疫相關(guān)性：持久性與抗原擴(kuò)散

深入的分析揭示了治療成功的潛在免疫學(xué)機(jī)制。

體內(nèi)持久性：通過TCR深度測序?qū)?4名患者亞組的分析表明，在所有患者中，輸注產(chǎn)品衍生的獨特克隆型在輸注期間和長達(dá)12個月的隨訪期內(nèi)均能被檢測到，證實了細(xì)胞在體內(nèi)的持久存在。在7名C組切除患者的腫瘤樣本中也檢測到了這些細(xì)胞。

免疫應(yīng)答與臨床關(guān)聯(lián)：針對五種靶抗原的T細(xì)胞活性在治療應(yīng)答者中顯著更高，并且在輸注期間和隨訪期間持續(xù)升高。具體而言，輸注期間應(yīng)答者的T細(xì)胞活性幅度顯著高于無應(yīng)答者。此外，在應(yīng)答者中還觀察到了“抗原擴(kuò)散”現(xiàn)象，即出現(xiàn)了針對非靶向腫瘤抗原的新免疫應(yīng)答。

例如，A組中達(dá)到完全緩解的患者9，其針對靶向和非靶向抗原的T細(xì)胞頻率從基線到隨訪期持續(xù)增加，并且在腫瘤活檢中發(fā)現(xiàn)了輸注產(chǎn)品來源的獨特克隆型。同樣，長期無病的C組患者25，其循環(huán)中的獨特克隆型也具有多功能效應(yīng)分子特征。

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結(jié)論與展望

這項研究首次在涵蓋所有分期和不同治療線的PDAC患者中，評估了系列輸注自體多抗原T細(xì)胞療法的安全性和可行性。結(jié)果表明，該療法耐受性極佳，且與功能性、持久的腫瘤特異性T細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)，這些應(yīng)答與更好的臨床結(jié)局相關(guān)。這為在胰腺癌這種傳統(tǒng)上對免疫治療不敏感的腫瘤中建立有效的抗腫瘤免疫提供了概念驗證。

當(dāng)然，這項小型非隨機(jī)研究存在局限性，包括患者群體的異質(zhì)性以及缺乏對照組，因此無法確定T細(xì)胞輸注對疾病反應(yīng)和生存的獨立貢獻(xiàn)。盡管療效尚需更大規(guī)模的隨機(jī)試驗驗證，但觀察到的疾病控制率和與臨床獲益明確相關(guān)的免疫活性信號，為這種新型細(xì)胞療法在“癌王”治療領(lǐng)域的進(jìn)一步探索鋪平了道路。

參考資料：

Autologous multiantigen-targeted T cell therapy for pancreatic cancer: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2026 Jan 2.

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