改善肝轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境！PD-L1/TGF-βRII雙抗突圍胃癌肝轉(zhuǎn)移患者治療困境丨奇點(diǎn)深度

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

編者按：

受限于肝臟獨(dú)特的免疫環(huán)境，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者普遍難以從免疫治療中獲益。本文從機(jī)制到臨床，系統(tǒng)梳理了肝臟免疫耐受如何削弱免疫治療療效，并以RELIGHT研究為基礎(chǔ)展示了PD-L1/TGF-βRII雙抗瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）給胃癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)的切實(shí)生存獲益。二代免疫策略從多維度改善腫瘤微環(huán)境，打破傳統(tǒng)免疫治療困境，是未來(lái)胃癌肝轉(zhuǎn)移治療的重要方向。

胃癌是我國(guó)高發(fā)且高致死性的癌種，肝臟是其最常見(jiàn)的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移部位之一，約三分之一的晚期胃癌患者合并肝轉(zhuǎn)移。不可切除的胃癌肝轉(zhuǎn)移（GCLM）患者預(yù)后普遍較差，患者生存期顯著短于其他轉(zhuǎn)移。即使近年來(lái)免疫治療已經(jīng)大幅度改變了胃癌的治療格局，但免疫治療卻對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者療效有限。

肝臟是人體免疫耐受器官之一，其微環(huán)境具有顯著的免疫抑制特征，肝臟的獨(dú)特環(huán)境成為了限制免疫治療的關(guān)鍵屏障。如何突破肝臟腫瘤免疫治療低應(yīng)答的困境，提升這部分患者的治療獲益，是臨床亟待解決的難題。

在RELIGHT研究中（又名SHR-1701-III-307研究），PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體融合蛋白瑞拉芙普α注射液（研發(fā)代號(hào)：SHR-1701）表現(xiàn)出了對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，生存獲益與ITT人群相近，體現(xiàn)其可能突破肝轉(zhuǎn)移免疫耐受限制的潛力。本文將系統(tǒng)闡述肝臟免疫微環(huán)境如何導(dǎo)致免疫治療低應(yīng)答，并探討二代免疫策略如何攻破這一難題。

肝臟的獨(dú)特免疫環(huán)境限制了免疫治療效果

胃癌是我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)最重的癌種之一，2022年中國(guó)胃癌新發(fā)病例為35.87萬(wàn)，死亡病例為26.04萬(wàn)，占全球總數(shù)的約40%[1]。我國(guó)胃癌患者中晚期患者占比高，Ⅲ期和Ⅳ期患者占比可達(dá)16.28%和26.16%；肝臟是胃癌轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的靶器官，胃癌肝轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性胃癌中占比32.3%[2]。

胃癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，生存預(yù)后顯著低于其他非肝轉(zhuǎn)移患者。免疫治療也難以應(yīng)對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移，臨床研究結(jié)果顯示，免疫治療單藥未能改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，相較化療或靶向治療無(wú)PFS獲益[3]。

其實(shí)這也并不是僅限胃癌的困境，既往研究顯示，肝轉(zhuǎn)移是胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等多種實(shí)體瘤中免疫治療效果不佳的共同不良預(yù)后因素[4]，而這要?dú)w因于肝臟的獨(dú)特環(huán)境。

肝臟長(zhǎng)期暴露于腸源抗原，其免疫系統(tǒng)傾向于維持耐受狀態(tài)，以避免過(guò)度炎癥反應(yīng)。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）和Kupffer細(xì)胞在抗原呈遞過(guò)程中表達(dá)低水平共刺激分子，促進(jìn)T細(xì)胞失能或向Treg分化；肝臟富集的MDSC、Treg等抑制性免疫功能細(xì)胞亞群，則進(jìn)一步強(qiáng)化了免疫抑制環(huán)境。[5]

有研究發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移灶會(huì)虹吸循環(huán)中激活的CD8? T細(xì)胞、誘導(dǎo)其凋亡。臨床研究數(shù)據(jù)也顯示，肝轉(zhuǎn)移患者外周T細(xì)胞數(shù)量減少、多樣性和功能減退。[6]

肝轉(zhuǎn)移灶會(huì)虹吸并消除抗原特異性CD8? T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制[6]

此外，肝臟產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）等可溶性細(xì)胞因子也是不可忽視的重要因素。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，TGF-β可通過(guò)促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、血管生成、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸等機(jī)制，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[7]。

在肝臟環(huán)境中，TGF-β同樣抑制T細(xì)胞增殖和活化，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化，并通過(guò)其他一系列復(fù)雜的免疫細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)筑了免疫抑制環(huán)境。，就發(fā)現(xiàn)了TGF-β在肝轉(zhuǎn)移灶中損害抗腫瘤免疫的新機(jī)制，TGF-β不僅直接阻止T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤，還能誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）抑制T細(xì)胞增殖，足見(jiàn)TGF-β在肝臟的免疫抑制環(huán)境中扮演重要角色[9]。

TGF-β在肝臟腫瘤中有復(fù)雜的免疫抑制作用[9]

TGF-β是肝臟免疫抑制環(huán)境的關(guān)鍵，反之，TGF-β也可以成為突破胃癌肝轉(zhuǎn)移治療困境的突破口。

解決胃癌肝轉(zhuǎn)移困境的曙光

胃癌肝轉(zhuǎn)移目前尚無(wú)特定治療方案，各大指南普遍推薦常規(guī)免疫治療聯(lián)合化療/靶向治療。但如前所述，肝臟的特殊免疫環(huán)境限制了免疫治療對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，免疫治療單藥難以改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存。

二代免疫的出現(xiàn)，為突破胃癌肝轉(zhuǎn)移困境提供了更好的選擇。瑞拉芙普α注射液同時(shí)抑制PD-L1和TGF-β，雙重激活、協(xié)同增效，能更好地促進(jìn)CD8? T細(xì)胞增殖和激活，提升抗腫瘤活性。

RELIGHT臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，被視為難治性人群的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者生存獲益與ITT人群相當(dāng)。2025 ESMO IO上公布的分析結(jié)果顯示，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者mOS顯著提升（16.8 vs 10.3個(gè)月，HR 0.46），患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%；ITT人群mOS改善幅度相近（15.8 vs 11.2個(gè)月，HR 0.66），患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%[10]。

2025年ESMO IO大會(huì)公布的一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移，在8種HER2陰性晚期GC/GEJC一線治療方案中，瑞拉芙普α注射液聯(lián)合化療表現(xiàn)出了更佳生存獲益趨勢(shì)，可作為HER2陰性晚期GC/GEJC肝轉(zhuǎn)移患者的首選治療方案[11]。

在胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）聯(lián)合化療較其他方案具有更佳生存獲益趨勢(shì)

根據(jù)2025 ASCO GI發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，mOS僅延長(zhǎng)1個(gè)月（13.9 vs 12.9個(gè)月，HR 0.77）[12]，相較之下瑞拉芙普α注射液聯(lián)合化療mOS獲益可達(dá)6.5個(gè)月（16.8 vs 10.3個(gè)月，HR 0.46）。這兩項(xiàng)研究雖非頭對(duì)頭比較，但也足見(jiàn)二代免疫在胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中的優(yōu)勢(shì)。

在胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療（下）和瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）聯(lián)合化療（上）的OS改善趨勢(shì)

考慮到胃癌肝轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期用藥易出現(xiàn)肝功能障礙影響預(yù)后，藥物安全性顯得尤為重要。瑞拉芙普α注射液整體安全性良好，不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)（≥3級(jí)TRAE發(fā)生率59.0% vs 62.6%）僅增加3.6%，并表現(xiàn)出了潛在的骨髓保護(hù)作用，治療組較對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)降低患者減少9%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低患者減少10%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低患者減少11%。

小結(jié)

胃癌肝轉(zhuǎn)移是我國(guó)胃癌治療中最具挑戰(zhàn)性的臨床難題之一，肝臟獨(dú)特的免疫耐受微環(huán)境使得傳統(tǒng)免疫治療難以發(fā)揮應(yīng)有療效。肝臟長(zhǎng)期暴露于腸源抗原并形成的耐受性生態(tài)、肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)CD8? T細(xì)胞的耗竭效應(yīng)、以及TGF?β主導(dǎo)的多層級(jí)免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，共同構(gòu)成了限制免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的核心屏障。

作為驅(qū)動(dòng)肝臟免疫抑制的關(guān)鍵因子，TGF?β成為突破胃癌肝轉(zhuǎn)移免疫治療困境的重要靶點(diǎn)。瑞拉芙普α注射液通過(guò)同時(shí)阻斷PD?L1與TGF?β信號(hào)，實(shí)現(xiàn)雙通路解除免疫抑制，RELIGHT研究對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移這一免疫難治人群展現(xiàn)出與ITT人群相當(dāng)?shù)纳娅@益，并在多項(xiàng)分析中呈現(xiàn)出優(yōu)于其他一線治療方案的OS改善。

這些證據(jù)提示，二代免疫策略有望重塑胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療格局，為長(zhǎng)期被免疫治療忽視的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)新的生存希望。隨著更多機(jī)制研究與臨床證據(jù)的積累，靶向TGF?β的聯(lián)合免疫策略或?qū)⒊蔀槲赴└无D(zhuǎn)移治療的重要方向。

參考文獻(xiàn)：

[1] International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2022: Global Cancer Observatory [Internet]. Lyon, France: IARC; 2024 Feb 8. Available from: https://gco.iarc.who.int/today

[2] Chen Y, Jia K, Xie Y, Yuan J, Liu D, Jiang L, Peng H, Zhong J, Li J, Zhang X, Shen L. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025 Apr 15;18(1):42. doi:10.1186/s13045-025-01698-y.

[3] Liang H, Li Z, Huang Z, Wu C, Qiu Y, Liang Y, Chen X, Li F, Xu Z, Li G, Liu H, Zhao L. Prognostic characteristics and clinical response to immunotherapy targeting programmed cell death 1 for patients with advanced gastric cancer with liver metastases. Front Immunol. 2022 Sep 21;13:1015549. doi:10.3389/fimmu.2022.1015549.

[4] Tian BW et al. Effect of liver metastasis on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: a systemic review and meta-analysis. Clin Exp Metastasis. 2023;40:255–287.

[5] Liu D, Li M, Liang Y, Xu F, Li R, Sun Y. Immune microenvironment regulation and clinical immunotherapy strategies of metastatic liver cancer. Front Immunol. 2025 Sep 8;16:1633315. doi:10.3389/fimmu.2025.1633315.

[6] Yu J, Green MD, Li S, Sun Y, Journey SN, Choi JE, Zhang L, Nerbonne A, Liu X, Kryczek I, Sun D, Wei S, Szeliga W, Li W, Li J, Li Q, Zhang H, Zou W. Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage?mediated T cell elimination. Nat Med. 2021 Jan;27(1):152?164. doi:10.1038/s41591?020?1131?x.

[7] Himani, Kaur, C., Kumar, R. et al. Targeting TGF-β: a promising strategy for cancer therapy. Med Oncol 42, 142 (2025). https://doi.org/10.1007/s12032-025-02667-8

[8] Henriques A, Salvany-Celades M, Nieto P, et al. TGF-β builds a dual immune barrier in colorectal cancer by impairing T cell recruitment and instructing immunosuppressive SPP1+ macrophages. Nat Genet. Published online November 7, 2025. doi:10.1038/s41588-025-02380-2

[9] Chen J, Gingold JA, Su X. Immunomodulatory TGF?β signaling in hepatocellular carcinoma. Trends Mol Med. 2019 Nov;25(11):1010?1023. doi:10.1016/j.molmed.2019.06.007.

[10] 243MO. Peng Z, Wang J, Zhang Y, Li H, Zhao Q, Zhu X, Wei S, Yang W, Yao J, Zhang M, Xie L, Zhang X, Zhao P, Hu C, Zhang J, Shen L. SHR-1701 plus CAPOX for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma with high-risk features: Results from a phase III study [poster]. Presented at: ESMO Immuno-Oncology Annual Congress; 2025 Dec 11; Geneva, Switzerland.

[11] Gao H, Feng Y, Wang Y, Yu D, Peng Z, Shen L.Efficacy and safety of first-line treatments in HER2-negative advanced gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A systematic review and Bayesian network meta-analysis.In: ESMO Immuno-Oncology Congress; 2025; London, UK. Poster No.: 320eP.

[12] Qiu M?Z, Luo H?Y, Wang F?H, Wang F, He M?M, Xu S, Pan X, Xu R?H. Tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first?line treatment in gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma patients with/without peritoneal or liver metastases: A post hoc analysis of the RATIONALE?305 study. Poster presented at: 2025 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium; January 23–25, 2025; San Francisco, CA. Poster 414.

TG - 腫瘤-胃腸食管SHR-1701: PD-L1/TGF-βRII - 1447 - 2028-11