3項關于HIV功能性治愈研究：聯合免疫療法可能幫助T細胞對抗HIV

在世界艾滋病日，《自然》雜志發布了一系列關于HIV功能性治愈研究的新細節，包括一名通過干細胞移植和一項聯合免疫療法試驗而康復的男子。艾滋病研究通常在首次在科學會議上發表后一年或更長時間，才在同行評審期刊上發表。

抗逆轉錄病毒療法可以抑制HIV復制，只要治療持續，病毒會將其遺傳藍圖植入人體細胞DNA，建立一個藥物無法觸及且通常免疫系統看不見的持久儲存庫，使真正的治愈幾乎不可能。但實驗性方法可能有助于延緩或限制治療中斷后的病毒反彈。

干細胞治療

第一份報告是對“下一個柏林患者”的分析，他是一名通過干細胞移植治療癌癥后治愈HIV的男子。與最初的柏林患者蒂莫西·雷·布朗及另外六名在接受兩份罕見突變CCR5-delta32（阻止HIV進入CD4 T細胞）的干細胞后仍處于緩解期的人不同，這位匿名德國男子從僅攜帶一份突變的捐獻者那里獲得了干細胞。

該男子于2015年接受了急性骨髓性白血病的移植手術，并于2018年停止抗逆轉錄病毒治療。他現在已經緩解了六年多。他仍然存在無法檢測的血漿、HIV、RNA病毒載量，以及外周血細胞或腸道組織中似乎沒有明顯的復制能力病毒。更重要的是，他的HIV特異性抗體和T細胞反應正在下降或消失，這表明可能已經沒有剩余病毒可以激活免疫系統。正如最近歐洲艾滋病大會所述，他在移植時具有較高的抗體依賴性細胞毒性，這可能有助于病毒儲存庫的清除。

“這些結果表明，CCR5-delta32介導的HIV耐藥性并非持久緩解的關鍵，強調了有效減少病毒儲存在HIV治愈策略中的重要性，”Charité醫學大學的Christian Gaebler醫學博士及其同事總結道。

道過該病例。媒體報道最近《自然》雜志的論文稱他是第七位干細胞移植后康復的人，但此后又有三人加入這一獨家行列，使得這一數字達到10人。

復雜免疫療法

第二份《自然》報道深入分析了一項復雜功能治愈試驗的數據，旨在誘導停止抗逆轉錄病毒藥物患者的治療后控制。該試驗結合了治療疫苗、兩種廣泛中和抗體（bnAbs，10-1074和VRC07-523LS）以及lefitolimod，一種Toll樣受體9（TLR9）激動劑，能增強免疫反應并可能引誘HIV現身。2022年，POZ發表了Tom Perrault關于他參與該研究的文章。

在2023年逆轉錄病毒與機會性感染會議（CROI）上，Peluso 及其同事報告稱，10名參與者中有7名在中斷抗逆轉錄病毒治療后出現病毒反彈延遲至低于預期水平的現象。其中6人最終在數月后病毒量上升——相比正常的反彈周期為幾周——但有一名參與者停藥超過18個月。

這名患者因個人原因曾一度重新服用抗逆轉錄病毒藥物，但四年后已停藥，并保持病毒控制。研究人員仍在跟蹤該參與者，并“試圖弄清楚到底發生了什么”。

次年，在CROI 2024上，研究團隊進一步展示了較高的bNAb暴露與病毒反彈的后續相關。但低病毒水平并非僅由bnab易感性引起，這表明抗HIV免疫功能的變化可能起到了一定作用。

在《自然》期刊的論文中，他們報告稱，在無抗逆轉錄病毒藥物的情況下，激活的CD8殺傷T細胞在回彈病毒反應早期的強力擴增與較低的病毒載量相關。強效的HIV特異性CD8細胞反應是精英控制者的標志，他們無需治療即可自然控制病毒。他們總結道：“這些數據表明，聯合免疫療法方法可能通過減緩回彈和改善CD8 T細胞反應，有效誘導HIV的持續控制。”

“事實證明，控制者體內的T細胞在遇到病毒后能夠顯著增大，”合著者Rachel Rutishauser醫學博士、哲學博士在UCSF新聞稿中表示。“就像它們在等目標一樣，有點像貓準備撲向老鼠。”魯蒂紹澤告訴POZ，雖然病毒反彈延遲是預期直到bnAbs失效或病毒產生耐藥，但較慢的反彈速度以及能維持低病毒載量（低于1000到2000份）數月的能力表明免疫療法有額外效果。

佩羅是六名病毒反彈延遲的參與者之一。幾個月緩解后他開始抱有希望，但停藥五個月后，他的病毒量又開始上升。

佩羅告訴《舊金山紀事報》，“沒人說過這會成功——事實上，他們告訴我這可能行不通。”“我有機會嘗試治愈這病。當然，我會去做的。除非有人像我那樣做，否則他們治不好這個病。有機會獲得治愈，并且知道我的參與可能帶來它——這真是太棒了。”

T細胞干性

第三篇《自然》雜志的報告由麻省理工學院布賴厄姆分校的拉貢總醫院博士和大衛·柯林斯博士及其同事撰寫，也考察了接受實驗性bnAbs 3BNC117和/或10-1074后與病毒控制相關的T細胞特性。在四項治療中斷試驗中，多達22%的參與者在停用抗逆轉錄病毒藥物后至少能控制HIV幾個月。

研究人員分析了12名參與者的數據——其中5人病毒迅速反彈，7人延遲反彈，其中一人維持低水平病毒數年——發現治療后控制與干預前優異的HIV特異性CD8細胞增殖能力、干細胞樣記憶表型以及定位和殺死HIV感染CD4輔助T細胞的能力相關。bnAb給藥后CD8細胞的“干性”進一步提升。與CD8細胞干相關的分子特征包括代謝適應度的提升和疲勞的減少。研究作者總結道：“這些結果識別了干預后控制前的免疫特征，為開發能夠實現持久HIV緩解的聯合免疫療法提供依據。”

研究作者總結道：“這些結果識別了干預后控制前的免疫特征，為開發能夠實現持久HIV緩解的聯合免疫療法提供依據。”

關于聯合免疫療法試驗，Deeks告訴POZ：“我們應該將這項研究放在最近出現的幾項小型研究的背景下。在這些研究中，在合適的時間給予合適的人群的抗體，大約能在25%的病例中實現部分病毒控制。通過添加疫苗，這一比例翻了一番多。”

盡管這些發現令人鼓舞，研究作者表示，仍需更多工作來弄清楚為何部分人能夠實現至少部分病毒控制。更重要的是，該試驗在兩年內進行了約50次研究訪問，為了廣泛應用，可能需要更精簡的方案。然而，許多專家擔心聯邦預算削減會限制這類研究。

“這是治愈嗎？不可能。但這只是第一步，有點像我們在1990年代使用過的那些非常復雜、部分有效的聯合抗逆轉錄病毒治療方案，“迪克斯說。“有了證據證明我們實際上至少部分能讓免疫系統常規地發揮它應做的事，我們現在有了優化這一方法的路徑，就像我們曾經和繼續在抗逆轉錄病毒藥物上所做的那樣。”