Phytomedicine | 安徽中醫(yī)藥大學(xué)：桔梗多糖通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群和代謝物抑制高脂誘導(dǎo)肥胖進(jìn)展

近日發(fā)表于《Phytomedicine》的研究，系統(tǒng)揭示了傳統(tǒng)中藥桔梗來(lái)源的多糖組分（PG1與PG2）通過(guò)重塑腸道微生態(tài)及相關(guān)代謝通路，對(duì)抗高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，PG1在改善肥胖及相關(guān)代謝紊亂方面顯著優(yōu)于PG2，其作用主要通過(guò)協(xié)同調(diào)控“腸道菌群-短鏈脂肪酸”與“腸道菌群-膽汁酸”兩條關(guān)鍵信號(hào)軸實(shí)現(xiàn)。在高脂飲食喂養(yǎng)90天的C57BL/6小鼠模型中，高劑量PG1干預(yù)能有效抑制體重增長(zhǎng)、改善血脂異常、減輕炎癥與肝臟損傷、減少脂肪沉積。通過(guò)宏基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，PG1主要促進(jìn)了產(chǎn)短鏈脂肪酸細(xì)菌的豐度，進(jìn)而增強(qiáng)腸道GPR41與GPR43基因的表達(dá)，顯著提升胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）水平，并改善循環(huán)中瘦素和脂聯(lián)素水平，激活了GM-SCFA-GPR代謝調(diào)控通路。同時(shí)，PG1顯著提升了參與次級(jí)膽汁酸生成的細(xì)菌（如毛螺菌科NK4A136群和真桿菌屬）的相對(duì)豐度，促進(jìn)了初級(jí)膽汁酸向次級(jí)膽汁酸的轉(zhuǎn)化。這一過(guò)程降低了腸道法尼醇X受體（FXR）及其下游因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15（FGF15）的表達(dá)，并減少FGFR4水平，從而上調(diào)肝臟膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1），加速肝臟膽固醇代謝與新膽汁酸的合成，抑制了GM-BA-FXR-FGF15信號(hào)通路。該研究表明，補(bǔ)充PG1可通過(guò)同時(shí)激活GM-SCFA-GPR通路與抑制GM-BA-FXR-FGF15通路，在多靶點(diǎn)上發(fā)揮抗肥胖作用，為開(kāi)發(fā)基于天然多糖的代謝性疾病干預(yù)策略提供了新的理論依據(jù)。

研究背景

近年來(lái)，肥胖已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)，被視為可能引發(fā)代謝性疾病的威脅。此外，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂谐^(guò)10億人肥胖，而現(xiàn)有抗肥胖療法均伴隨顯著不良反應(yīng)，部分藥物長(zhǎng)期使用受限或被禁用。因此，有必要研發(fā)新型、安全、實(shí)用的肥胖管理藥物療法。

桔梗（Platycodonis Radix，PR）是桔梗科植物桔梗的干燥根，長(zhǎng)期以來(lái)逐漸成為亞洲飲食和傳統(tǒng)醫(yī)藥實(shí)踐中的常見(jiàn)食材與藥材。近期研究凸顯了其生物活性，包括降血脂、抗肥胖、抗炎及抗氧化作用。植物化學(xué)研究表明，桔梗中含多種生物活性物質(zhì)，如多糖、三萜皂苷、黃酮類、酚酸類及植物甾醇。其中，多糖被證實(shí)是其發(fā)揮抗肥胖活性的主要生物活性成分，其他研究也驗(yàn)證了桔梗多糖的抗肥胖作用。盡管取得了這些成果，但針對(duì)桔梗多糖抗肥胖作用的生物學(xué)機(jī)制研究較少，仍需深入探索。

研究?jī)?nèi)容

本研究對(duì)桔梗多糖（PG，即PG1和PG2）進(jìn)行提取、純化與表征，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6小鼠模型中探究并對(duì)比其抗肥胖特性。此外，通過(guò)研究PG在調(diào)節(jié)腸道菌群組成、增強(qiáng)短鏈脂肪酸和膽汁酸代謝、調(diào)控相關(guān)靶基因及蛋白表達(dá)方面的潛在優(yōu)勢(shì)，明確其抗肥胖作用機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)可為肥胖及相關(guān)疾病的膳食干預(yù)策略提供理論依據(jù)。

研究結(jié)果

Fig. 1. Characterization of polysaccharides from PR. A: Elution curve of PG by DEAE-52; B: FT-IR spectrum of PG1 and PG2. C: Ultraviolet full wavelength scanning of PG1 and PG2. D: HPLC chromatograms of standard monosaccharides. E and G: Monosaccharide compositions of PG1 and PG2. F and H: HPLC chromatogram of PG1 and PG2 demonstrating its molecular weight distribution.

Fig. 2. A: The animal experiment design. B: Effects of PG1 and PG2 on body weight. C: Effects of PG1 and PG2 on HFD induced obese rats by HE staining of liver. D: Effects of PG1 and PG2 on HFD induced obese rats by HE staining of epididymal adipose tissues.

Fig. 3. Effects of PG1 and PG2 on cecum tissues of HFD induced obese rats. A: HE staining. B: PAS staining. C: Crypt depth. D: Number of goblet cells.

Fig. 4. The effects of PG1 and PG2 on lipid metabolism, liver function, inflammation, and serum hormones in HFD-fed mice. (A) TC; (B) TG; (C) HDL-C; (D) LDL-C; (E) AST; (F) ALT; (G) TNF-α; (H) IL-1β; (I) IL-6; (J) Leptin; (K) Adiponectin; (L) PYY; (M) GLP-1. (N) LPS.

Fig. 5. A: The effects of PG1 and PG2 on concentrations of SCFAs in cecal contents of HFD-fed mice. B: Effects of PG1 and PG2 on gene expressions of GPR41. C: Effects of PG1 and PG2 on gene expressions of GPR43.

Fig. 6. The effects of PG1 and PG2 on concentrations of BAs in cecal contents of HFD-fed mice.

Fig. 7. Effects of PG1 and PG2 on regulating the GM. A: Shannon index. B: Relative abundance of microbial species in phylum. C: The relative abundance of Firmicutes. D: The relative abundance of Bacteroidetes. E: Firmicutes-to-Bacteroidetes ratio. F and G: PCoA analysis.

Fig. 8. Community heatmap analysis on Genus's level.

Fig. 9. Effects of PG1 and PG2 on regulating the relative abundance of specific gut bacteria.

Fig. 10. Spearman correlation analysis between bacterial community and SCFAs metabolism.

Fig. 11. Spearman correlation analysis between bacterial community and BAs metabolism.

Fig. 12. Effects of PG1 and PG2 on intestinal integrity related genes and protein expressions.

Fig. 13. Effects of PG1 and PG2 on regulating the gene expressions involved in BAs metabolism.

Fig. 14. Effects of PG1 and PG2 on regulating the protein expressions involved in BAs metabolism.

Fig. 15. Mechanistic diagram of PG1 intervention in high-fat-diet induced obesity.

研究結(jié)論

本研究表明，源自桔梗（PR）的PG1通過(guò)膳食干預(yù)，可有效抑制飲食誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生發(fā)展，其作用體現(xiàn)在改善脂質(zhì)代謝、減輕炎癥、增強(qiáng)肝功能、防止脂肪堆積及維持腸道完整性等方面。研究發(fā)現(xiàn)，PG1的抗肥胖機(jī)制與腸道菌群（GM）的調(diào)節(jié)相關(guān)，尤其通過(guò)富集產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）菌實(shí)現(xiàn)。基于上述發(fā)現(xiàn)，PG1可能通過(guò)激活“腸道菌群-短鏈脂肪酸-G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）”通路、抑制“腸道菌群-膽汁酸-法尼醇X受體（FXR）-成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15（FGF15）”通路來(lái)緩解肥胖，這一推測(cè)具有合理性。因此，PG1有望成為一種有效的益生元制劑，用于治療肥胖及腸道菌群失調(diào)。

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.156653

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