類風濕關節炎治療新進展：靶向藥物、生物標志物與臨床決策優化

“類風濕關節炎（RA）是一種慢性系統性自身免疫性疾病，主要累及滑膜關節，亦可伴隨關節外器官受累。其典型臨床表現為晨僵、關節腫脹及對稱性小關節多關節炎。若不予以規范治療，患者關節功能與活動能力將進行性下降。RA的治療歷程經歷了從非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質激素，到傳統合成改善病情抗風濕藥（csDMARDs）的演進。盡管甲氨蝶呤（MTX）已成為RA治療的基石藥物，但仍有近半數患者對其單藥治療反應不足。近年來，隨著生物制劑DMARDs（bDMARDs）及靶向合成DMARDs（tsDMARDs）如Janus激酶抑制劑（JAKi）的廣泛應用，RA的治療策略正逐步從疾病中心模式轉向以患者為中心的個體化精準醫療。本文旨在系統綜述RA的治療進展，涵蓋標準治療、新興療法及精準醫學策略，并探討當前面臨的挑戰與未來方向。”

01 RA的發病機制與免疫治療靶點

RA的發病是遺傳與環境因素共同作用的結果。遺傳因素中，MHC Ⅱ類分子（尤其是HLA-DRB101與04等位基因）關聯最為顯著。環境因素中，吸煙可通過促進蛋白質瓜氨酸化及誘導表觀遺傳改變，增加抗環瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）形成，推動自身免疫反應。在臨床前期，自身抗體可能已存在多年，但滑膜炎癥的啟動常需“二次打擊”，導致血管通透性增加、免疫細胞浸潤、免疫復合物沉積及促炎細胞因子（如TNF-α、IL-1、IL-6）釋放，最終通過基質金屬蛋白酶（MMPs）介導軟骨與骨破壞。

▲類風濕關節炎治療中常規合成型、生物制劑及靶向型改善病情抗風濕藥的作用機制、優勢與局限性（圖片來源：參考文獻[1]）

02 RA標準治療藥物

1.傳統合成DMARDs

甲氨蝶呤仍是RA的一線“錨定藥物”，每周給藥，常聯合葉酸以減少不良反應。來氟米特通過抑制嘧啶合成發揮免疫調節作用，適用于無法耐受MTX的患者。柳氮磺吡啶可用于輕癥或計劃妊娠的RA患者。羥氯喹在重癥RA中療效較弱，但安全性良好，適用于妊娠期。

2.生物制劑DMARDs

腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）如阿達木單抗、英夫利西單抗等，具有超過20年的臨床應用經驗，療效確切。阿巴西普通過阻斷CD28/CD80共刺激信號抑制T細胞活化，在合并間質性肺?。↖LD）的RA患者中安全性較好。IL-6抑制劑（如托珠單抗、沙利魯單抗）能顯著降低急性期反應物，但可能導致炎癥指標（如CRP）顯著降低，干擾以這些指標為導向的達標治療策略評估。利妥昔單抗通過靶向CD20清除B細胞，尤其適用于血清陽性且TNFi反應不佳的患者。

3.靶向合成DMARDs：JAKi

JAKi通過阻斷JAK-STAT通路抑制多種促炎細胞因子信號傳導，代表藥物包括托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼等。該類藥品口服給藥、起效迅速，在csDMARDs或bDMARDs療效不足的患者中顯示出優越療效。

03 新興治療策略

除已上市的JAKi外，多項新型靶向療法正處于臨床研發階段。包括新型TNFi（如zoralizumab）、IL-6通路抑制劑（如olokizumab）、抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）抗體、靶向B細胞與T細胞的生物制劑（如泰它西普、SM03）、BTK抑制劑（如fenebrutinib）等。此外，程序性死亡蛋白1（PD-1）激動劑、細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑、基因與細胞治療（如CAR-T療法）等新機制藥物亦在探索中，為難治性RA提供了潛在新選擇。

04 精準醫學與生物標志物

實現精準醫療需依托可預測療效的生物標志物。目前臨床應用較多的包括自身抗體（抗CCP、類風濕因子）、急性期反應物（C反應蛋白、血沉）、影像學（超聲、磁共振）及滑膜組織病理分型。多生物標志物疾病活動度（MBDA）評分整合12種血清標志物能更全面評估疾病活動、預測影像學進展及治療反應。滑膜組織活檢結合RNA測序可識別不同免疫病理類型（如淋巴髓樣型、彌漫髓樣型），有助于指導生物制劑選擇。

▲類風濕關節炎的生物標志物（圖片來源：參考文獻[1]）

05 總結與展望

RA治療領域近年來快速發展，藥物選擇日益豐富，涵蓋csDMARDs、bDMARDs、tsDMARDs及多種新興靶向療法。未來方向應聚焦于精準醫療的深化，通過整合臨床特征、生物標志物、現個體化治療策略的優化。同時，加強患者教育、共病管理、藥物安全監測，將是提升RA整體預后與生活質量的關鍵。研究層面需繼續推動生物標志物驗證、治療序貫策略優化及創新療法開發，最終實現RA管理的全面精準化與患者中心化。

題圖來源：123RF

參考資料

[1] Gudu T, Oztas M, Nikiphorou E. Contemporary approaches to the management of rheumatoid arthritis: precision and progress. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2025 Oct 1:102106. doi: 10.1016/j.berh.2025.102106. Epub ahead of print. PMID: 41038768.

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