21%的患者腦部病灶明顯縮小，半數(shù)以上患者穩(wěn)定超18個(gè)月

轉(zhuǎn)載自：前行者2017

ALK突變常被稱為“鉆石突變”，在多種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的接力治療下，ALK突變患者的總生存期得到了顯著提升。

但是，隨著癌細(xì)胞不斷適應(yīng)和“進(jìn)化”，患者不可避免地會(huì)面臨耐藥問(wèn)題。特別是當(dāng)?shù)谌邢蛩幝謇婺岢霈F(xiàn)耐藥后，目前臨床上尚缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，這意味著這部分患者可能會(huì)陷入無(wú)藥可用的困境。

近日，Nuvalent公司公布了一項(xiàng)重要進(jìn)展，在ALKOVE-1臨床試驗(yàn)中，NVL-655在接受過(guò)TKI治療的晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中取得了關(guān)鍵性積極數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)顯示，NVL-655在多種ALK靶向藥物耐藥的患者中依然表現(xiàn)出強(qiáng)大的療效。即使在用過(guò)洛拉替尼的難治患者中，仍有26%的患者病灶明顯縮小，超過(guò)半數(shù)患者顱內(nèi)緩解至少18個(gè)月以上，且安全性良好，顯示出巨大的臨床應(yīng)用潛力。

ALKOVE-1是一項(xiàng)針對(duì)晚期ALK陽(yáng)性NSCLC及其他實(shí)體瘤患者開展的首次人體1/2期臨床試驗(yàn)。在Ⅰ期劑量遞增階段，研究人員確定了NVL-655的推薦Ⅱ期劑量（RP2D）為150毫克，每日一次。截至2025年8月29日，有656名晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受了RP2D劑量的治療。

本次分析共納入253例患者，既往用過(guò)平均3種治療方案（范圍1-11），且51%的人接受過(guò)化療。78%的患者用過(guò)≥2種ALK抑制劑（±化療），其中91%用過(guò)洛拉替尼。19%存在繼發(fā)性ALK G1202R耐藥突變，17%存在ALK復(fù)合突變。40%基線有活動(dòng)性CNS疾病。

上述患者中，有63例未用過(guò)洛拉替尼，其中，25%的患者曾接受過(guò)化療。100%的患者用過(guò)≥一種2代ALK TKI±化療，其中70%僅接受過(guò)阿來(lái)替尼治療。沒(méi)有任何患者僅以克唑替尼作為其唯一的TKI治療方案。19%存在繼發(fā)性ALK G1202R突變。35%基線有活動(dòng)性CNS疾病。

以上特征表明，入組患者既往治療經(jīng)歷極為復(fù)雜，但是令人欣喜的是，NVL-655治療在這類患者中依然取得了令人鼓舞的療效。

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在用過(guò)洛拉替尼的患者中，26%的患者病灶明顯縮小，中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)17.6個(gè)月

總體客觀緩解率（ORR）為31%，且療效穩(wěn)定，DOR≥6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月者分別為76%，64%，53%。截至中位隨訪11.3個(gè)月時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）仍未達(dá)到。

對(duì)于未用過(guò)洛拉替尼的亞組患者，其療效數(shù)據(jù)更為突出，ORR為46%，DOR≥6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月者分別為89%，80%，60%。

尤為關(guān)鍵的是，即使是在用過(guò)洛拉替尼的難治患者中，仍有26%的患者病灶明顯縮小，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到17.6個(gè)月（表1）。這個(gè)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了NVL-655作為第四代ALK抑制劑的治療潛力。

表1.NVL-655用于TKI經(jīng)治患者的療效指標(biāo)

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對(duì)既往僅用過(guò)1種二代TKI±化療的患者，客觀緩解率高達(dá)48%

數(shù)據(jù)顯示，在46例僅用過(guò)一種二代靶向藥物（其中阿來(lái)替尼44例，布格替尼2例）±化療的患者中，48%的患者病灶明顯縮小，且74%的人病灶穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月以上。表明，NVL-655在這一特定群體中具有持久的抗腫瘤活性。

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對(duì)ALK G1202R突變患者，68%的患者病灶大幅縮小，70%穩(wěn)定至少18個(gè)月以上

ALKG1202R（單一突變和復(fù)合突變（［即存在≥2種ALK突變］）是導(dǎo)致ALK陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)現(xiàn)有治療產(chǎn)生耐藥性的常見機(jī)制，尤其在接受多種ALK抑制劑治療后，ALK復(fù)合突變的發(fā)生率常顯著升高，給臨床管理帶來(lái)了極大困難。NVL-655在這類患者中同樣表現(xiàn)出良好的抑制活性。

在所有253例患者中，47例攜帶G1202R突變（單一或復(fù)合突變），經(jīng)治療68%的突變患者病灶大幅縮小，70%的人病情穩(wěn)定至少18個(gè)月以上。

在未用過(guò)洛拉替尼的亞組中，12例攜帶G1202R突變，NVL-655的療效更為突出，高達(dá)83%的患者病灶大幅縮小，77%的人穩(wěn)定超過(guò)18個(gè)月。

尤其令人驚喜的是，對(duì)用過(guò)≥2種ALK靶向藥的ALK G1202R復(fù)合突變患者，高達(dá)58%的患者病灶顯著縮小，69%的人病情穩(wěn)定至少一年以上。

ALK復(fù)合突變除G1202R外，還包括C1156Y、I1171N、I1171T、F1174C、F1174L、V1180L、L1196M、L1198F、D1203N、E1210K和G1269A。進(jìn)一步證實(shí)了NVL-655對(duì)ALK G1202R各種復(fù)雜突變的強(qiáng)大抑制活性。

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對(duì)顱內(nèi)病灶強(qiáng)效持久，高達(dá)21%用過(guò)洛拉替尼的患者顱內(nèi)病灶明顯縮小，半數(shù)以上患者穩(wěn)定超18個(gè)月

腦部轉(zhuǎn)移是ALK陽(yáng)性NSCLC患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存期。研究顯示，對(duì)于經(jīng)過(guò)多種TKI治療后仍進(jìn)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，NVL-655展現(xiàn)了卓越的治療活性。

在92例CNS有可測(cè)量病灶的患者中，高達(dá)32%的人顱內(nèi)病灶明顯縮小，其中13%的人病灶甚至完全消失，這一數(shù)據(jù)令人非常鼓舞！在病灶有縮小的患者中，病灶穩(wěn)定平均長(zhǎng)達(dá)21.6個(gè)月，且數(shù)據(jù)還未成熟。

特別值得強(qiáng)調(diào)的是，即使是在已用過(guò)洛拉替尼的患者中，NVL-655依然表現(xiàn)出色。高達(dá)21%的患者顱內(nèi)病灶大幅縮小，55%的人穩(wěn)定至少18個(gè)月以上。充分證明了NVL-655對(duì)腦部強(qiáng)效持久的治療優(yōu)勢(shì)。

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總體安全性良好

至數(shù)據(jù)截止日，在接受RP2D劑量治療的656例晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者中，中位暴露時(shí)間為6.0個(gè)月（范圍0.1-28.4個(gè)月）。最常見治療相關(guān)不良事件（TEAEs）包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（47%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（44%）、便秘（28%）、味覺(jué)障礙（23%）、外周水腫（18%）、咳嗽和惡心（各16%）。因TEAE17%需減量，5%中止治療。

最常見的轉(zhuǎn)氨酶增高TEAE通常表現(xiàn)為無(wú)癥狀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，程度較輕、短暫且可逆，通過(guò)暫停或減量給藥即可恢復(fù)。ALKAZAR三期試驗(yàn)方案已加強(qiáng)對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的監(jiān)測(cè)，并制定了及時(shí)調(diào)整劑量的干預(yù)措施。

總之，以上數(shù)據(jù)表明，針對(duì)用過(guò)多種ALK靶向藥物進(jìn)展的難治性患者，NVL-655治療持久有效，且安全性良好，為ALK陽(yáng)性NSCLC患者提供了新的治療選擇。

2024年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予NVL-655突破性療法認(rèn)定，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC患者（見《【重磅】 第四代ALK抑制劑NVL-655獲得FDA突破性療法認(rèn)定》）。

期待藥物早日上市，造福廣大患者。

圖片來(lái)源：包圖網(wǎng)

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