長效降脂療法，再突破！

近日，LIB Therapeutics公司的第三代PCSK9抑制劑Lerochol（lerodalcibep）獲得美國FDA批準，作為飲食和運動的輔助治療，用于降低成人高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），包括雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者。

該藥僅需每月一次皮下注射，且可室溫儲存，極大地提升了患者治療的便捷性。此次獲批標志著PCSK9療法進入新階段，也反映了降脂方案轉向長效、注重治療依從性的大趨勢。

此次獲批是基于全球3期臨床LIBerate系列研究的結果。與安慰劑相比，每月注射一次Lerochol，可使已患心血管疾病或具有極高或高心血管風險的患者LDL-C持續降低≥60%，在LDL-C升高更為嚴重的HeFH患者中LDL-C降低率為≥50%。

在關鍵的LIBerate-004研究中，與安慰劑相比，每月注射一次的Lerochol可使LDL-C降低約60%，并使近70%的HeFH患者達到指南推薦的LDL-C目標。該藥物還能將載脂蛋白B降低約50%，脂蛋白(a)降低約25%。

而且該藥耐受性普遍良好，未出現與治療相關的嚴重不良事件，注射部位反應是停藥的主要原因。

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每月一針，可室溫儲存

在高血脂治療領域，他汀類藥物之后，PCSK9抑制劑正迅速走進臨床，成為新一類降脂明星產品。

研究發現，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關，還能夠有效調節體內脂質代謝水平，影響冠心病的發生發展。PCSK9調節脂質代謝主要通過其與細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發生特異性結合形成復合物并轉運至溶酶體，導致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。

這類藥物對于使用他汀類藥物血脂不達標或不耐受的患者，展現出良好的降脂效果，且安全性更好。

目前，全球已有多款PCSK9抑制劑獲批上市包括單抗和siRNA藥物兩種藥物類型。但單抗類藥物需2~8℃冷藏保存，而siRNA藥物價格更高且選擇性少。

Lerochol由LIB Therapeutics研發，是第三代PCSK9抑制劑。該藥分子結構上屬于一種小結合蛋白（SBP）。其PCSK9靶向結合域為一種經過工程化設計的多肽，能夠以亞納摩爾級別的高親和力與人類PCSK9蛋白結合。此外，通過與人血清白蛋白（HSA）的融合，Lerochol顯著延長其血漿半衰期。

真正改變游戲規則的是它的儲存便利性。目前市面上的大多數生物制劑需要嚴格冷藏，而Lerochol具有長期室溫環境穩定性（最長可達3個月），不需要冷藏，相較于其他已獲批的需要冷藏的PCSK9單抗提供了一種替代方案。

在中國，云頂新耀在今年12月通過與海森生物的戰略合作獲得了lerodalcibep在大中華區的臨床開發、注冊和商業化獨家許可。公司預計將在2026年上半年遞交生物制品上市申請，最快有望于2027年獲得批準并上市。

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降脂新策略

除了Lerochol，更多新一代PCSK9抑制劑已經嶄露頭角。

默沙東的Enlicitide（MK-0616）有望成為全球首款口服PCSK9抑制劑。

該藥是一款從頭設計、通過mRNA展示技術篩選開發的口服大環多肽PCSK9抑制劑，具有抗體藥物類似的治療效果。

在關鍵3期臨床研究CORALreef Lipides中，對已接受穩定降脂療法治療或對他汀類藥物不耐受的有ASCVD事件史或有ASCVD風險的成年人，每日一次口服Enlicitide后，在第24周，LDL-C降低55.8%；67.5%的患者LDL-C較基線降低至少50%且絕對值＜55mg/dL(1.42 mmol/L)，且Enlicitide在第52周保持LDL-C降幅為47.6%。

在另一項3期CORALreef HeFH研究中，對接受穩定降脂治療的HeFH成年患者使用Enlicitide后，與安慰劑相比，Enlicitide在24周和52周時，實現了持續且具有統計學意義的LDL-C降低，分別為-59.4%和-61.5%。

目前PCSK9抑制劑市場由注射用藥物主導，而口服制劑在成本和用藥依從性上一直具有不可替代的優勢。MK-0616如果順利獲批，很可能再次改變PCSK9抑制劑市場競爭格局。

阿斯利康也開發了一款口服PCSK9抑制劑——AZD0780。該藥是一款小分子藥物，目前已啟動多項3期臨床研究，預計將是默沙東最大的競爭對手。

在2b期PURSUIT研究中，AZD0780每日一次口服給藥，持續12周，與安慰劑組相比，AZD0780降低LDL-C水平呈現出劑量依賴性，30 mg組的LDL-C水平較基線降低50.7%。此外，AZD0780 30 mg組中84.2%的患者達到ACC/AHA推薦的LDL-C目標值（<70 mg/dL），而僅接受他汀類藥物治療的患者中僅有13%達到該目標值。同時AZD0780具有良好的安全性和耐受性。

圖片來源：人在藥途

小核酸是PCSK9抑制劑開發的另一大趨勢，其主要優勢在于超長效性。

目前已有諾華的siRNA藥物Leqvio（inclisiran）獲批上市，并迅速獲得市場認可，今年其銷售額預計將突破十億美元。該藥只需每年注射兩次，即可維持穩定的降脂效果，極大地提高了患者的用藥依從性，為長期血脂管理提供了便利。

國內藥企中，鼎樂新為、瑞博生物/齊魯制藥、石藥集團、天龍藥業、圣因生物等公司已在開發靶向PCSK9小核酸藥物。

基因編輯技術則有望為降脂治療帶來終極解決方案，邁向超長效乃至一次性治療的新紀元。

中國藥企銳正基因開發了一款體內PCSK9基因編輯產品ART002，有望實現“一次給藥，終身降脂”的目標。

其IIT臨床試驗的24周臨床數據顯示，ART002在超高基線的難治性HeFH患者中，單次給藥后LDL-C降幅均值可達56%，個體最高達70%。ART002所有劑量組均未觀察到劑量限制性毒性事件或其他任何需要關注的不良事件，顯示出卓越的安全性。

此外，有研究報道，靶向PCSK9基因的表觀遺傳編輯器（EE），可以通過誘導特定基因位點的DNA甲基化，實現持久降低LDL-C水平。在小鼠模型中，單次靜脈注射PCSK9-EE后，PCSK9蛋白水平降低98%，持續至少1年。在食蟹猴模型中，單次給藥后，PCSK9蛋白直降90%，LDL-C降低70%，且這一效果持續至少3個月。

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結語

Lerochol的獲批，很可能只是一個開端。它反映了在心血管等慢性病領域，通過技術革新來提升療效和患者依從性是藥物開發一大趨勢。未來，我們或將繼續見證小分子口服PCSK9抑制劑、更長效的降脂療法等更多新藥涌現，共同重塑慢性病管理生態。

參考資料：
1.香港濟民藥業Drugs：新型PCSK9抑制劑Lerodalcibep已在美國進入審查，以降低LDL-C水平
2.藥明康德：FDA批準新一代降脂療法上市
3.人在藥途：口服PCSK9小分子AZD0780：MK0616遭逢勁敵，阿斯利康勝算幾何？

圖片來源：攝圖網

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