又一款老藥撤市

近日，阿斯利康已主動撤回其出血逆轉劑Andexxa的生物制品許可申請（BLA），并于2025年12月22日前停止該藥在美國的商業銷售及生產。這一決定是基于FDA的安全性評估，指出該藥上市后報告了多起血栓栓塞事件，認定其存在顯著風險。

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臨床需求催生

要理解Andexxa（anddexanet alfa）的退市，必須回溯其誕生的時代背景——新型抗凝藥物普及帶來的臨床需求缺口。

在Andexxa問世之前，以利伐沙班、阿哌沙班為代表的直接口服Xa因子抑制劑，正逐步完成對傳統抗凝藥華法林的迭代替代，徹底重塑了血栓預防與治療的臨床格局。相較于華法林治療窗窄、需頻繁監測凝血功能的短板，“沙班”類新型藥物憑借使用便捷、藥代動力學穩定、總體出血風險更低的核心優勢，迅速獲得全球臨床醫生的認可，廣泛應用于心房顫動卒中預防、靜脈血栓栓塞癥治療等關鍵領域。2019年，利伐沙班與阿哌沙班的合計銷售額已高達164億美元，印證了市場對新型抗凝藥物的認可。

然而，與所有抗凝藥物一樣，出血風險始終是抗凝治療無法回避的難題。數據顯示，使用Xa因子抑制劑的患者中，有3%-5%會發生嚴重出血事件。一旦發生顱內出血等危及生命或失控性出血，臨床醫生急需一種能夠快速逆轉抗凝效果的藥物，為搶救贏得寶貴的黃金時間。

正是在這一迫切的臨床需求下，由Portola Pharmaceuticals公司研發的重組蛋白Andexxa應運而生。

Andexxa是一種重組蛋白，能夠以高親和力與口服和注射的FXa抑制劑結合，從而迅速逆轉其抗凝效果，恢復正常的止血過程。2018年5月，FDA基于健康志愿者抗Xa因子活性基線變化的數據，以加速批準路徑批準Andexxa上市，用于當出現危及生命或無控制出血后的抗凝的逆轉，成為當時全球首個且唯一一個針對這類口服抗凝藥的特異性逆轉劑。Andexxa還獲得了突破性療法與孤兒藥雙重認定，一上市迅速成為抗凝治療領域的焦點產品。

此后，Andexxa的商業所有權也幾經流轉：該藥物最初由Portola Pharmaceuticals研發，2020年，罕見病領域巨頭Alexion Pharmaceuticals以14億美元收購Portola，將Andexxa收入囊中；2021年，阿斯利康以高達390億美元的天價并購Alexion，從而將Andexxa納入其心血管、腎臟及代謝疾病（CVRM）的產品矩陣中。

在阿斯利康強大的銷售渠道加持下，Andexxa的市場表現穩步攀升，2022年全球銷售額達1.5億美元，2023年同比增長21%至1.82億美元，2024年再增22%至2.19億美元。

持續增長的銷售數據，似乎印證了市場對這款藥物的迫切需求與認可，但潛藏的監管隱憂卻從未消散。事實上，Andexxa上市之初，其藥品標簽就帶有血栓風險的黑框警告，這一安全警報，為其后續的命運轉折埋下了伏筆。

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最終撤市

FDA的加速批準，本質上是為滿足未被滿足的臨床需求而設立的“臨時通行證”；藥物要獲得永久性的“完全批準”，必須通過上市后確證性臨床試驗（PMR）驗證其實際臨床獲益與安全性。決定Andexxa最終命運的，正是ANNEXA-I（NCT03661528）試驗。

起初，阿斯利康對ANNEXA-I試驗充滿信心。2023年6月，阿斯利康宣布，因獨立數據和安全監測委員會（DSMB）評估認為試驗已預先達到止血優效性標準，ANNEXA-I試驗提前終止。

ANNEXA-I是一項上市后IV期試驗，旨在評估Andexxa與常規護理在接受口服FXa抑制劑治療（包括阿哌沙班和利伐沙班）的顱內出血成年患者中的療效和安全性。結果顯示，Andexxa的抗凝劑逆轉效果比最初在研究招募期預期的時間更早地顯現出來。

2024年1月，阿斯利康向FDA提交補充申請，以期將Andexxa從加速批準推進至全面批準。

然而，2024年12月，劇情迎來反轉，阿斯利康宣布FDA正式拒絕Andexxa的完全批準申請。FDA在回復函中明確指出，拒批的核心原因是研究數據揭示了“重大安全發現”，與常規護理相比，Andexxa治療組的血栓相關死亡發生率翻倍。

詳細數據顯示，Andexxa組30天內血栓發生率14.6%，是對照組（6.9%）的兩倍以上；Andexxa組血栓相關死亡率6例（2.5%），高于常規治療組2例（0.9%）。此外，使用Andexxa的患者發生血栓的時間也明顯早于對照組。

面對FDA的拒批，阿斯利康最初仍試圖挽回，公開表示將繼續收集安全性與療效數據以回應監管質疑，暫不退出美國市場。

但最后的希望于2025年底徹底破滅。2025年12月18日，FDA在最新安全性公告中明確指出，Andexxa的風險已超過其臨床獲益。至此，阿斯利康宣布主動撤回BLA，并設定2025年12月22日為在美國市場的銷售截止日。

2025年11月，Andexxa在中國的上市申請已被國家藥品監督管理局（NMPA）拒絕或由企業主動撤回。

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巨頭的戰略重構

Andexxa的撤市，并非阿斯利康在CVRM業務領域的首次挫折。

阿斯利康研發的口服直接凝血酶抑制劑ximelagatran（商品名Exanta），曾用于預防靜脈血栓栓塞等適應癥，但是上市后發現嚴重肝臟損害風險，這款原本試圖取代華法林的藥物，最終因安全性問題于2006年主動撤市。

根據公司財報，2024年阿斯利康總營收達540.73億美元，其中CVRM板塊收入125.17億美元，僅次于腫瘤領域的223.53億美元，是公司的第二大業務支柱。目前，阿斯利康在CVRM領域已形成覆蓋血脂異常、動脈粥樣硬化、心力衰竭、高血壓、慢性腎臟病等多個方向的強大產品矩陣。

例如，SGLT2抑制劑達格列凈已確立在心衰（無論是否合并糖尿病）和慢性腎臟病治療中的基石地位，適應癥持續拓展，市場表現強勁。即便在競爭激烈的GLP-1受體激動劑領域，阿斯利康也通過合作與內部研發雙軌并行，持續布局下一代產品，并重點挖掘心血管獲益以外的潛在價值（如非酒精性脂肪性肝炎）。

將視野拉寬會發現，阿斯利康的CVRM戰略核心并非依賴單一產品如抗凝產品或者出血逆轉劑，而是聚焦心血管、腎臟及代謝疾病的內在關聯，通過豐富的產品管線構建整體競爭力，抗凝治療只是這一龐大布局中的一個分支。

從行業邏輯來看，阿斯利康的戰略調整也折射出醫藥巨頭的風險對沖智慧。在醫藥創新領域，單一產品的成敗具有不確定性，唯有構建多元化、具有競爭力的產品管線，才能保障個別產品的受挫不影響整體業務的穩定發展。

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結語

從2018年憑借加速批準、突破性療法等多重光環驚艷登場，到2025年因安全性問題主動撤市，Andexxa的案例提醒著整個醫藥行業：醫藥創新的征程從來不是“一獲批即終點”，而是一場以患者長期安全為核心的持續考驗。

參考資料：
1、CDE官網、FDA官網
2、各公司官網
3、《結果超預期，阿斯利康“救命藥”仍被FDA拒批？》健識局

圖片來源：攝圖網

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