Adv Sci：為什么腸道不適會(huì)悄悄影響心情？袁勇貴/張學(xué)麗/鄭嘯揭示牛磺膽酸-S1PR2神經(jīng)炎癥通路機(jī)制

重度抑郁癥（MDD）的特征之一是微生物-腸-腦軸上代謝譜的異常。膽汁酸（BAs）是一類(lèi)由宿主和微生物共同調(diào)控的類(lèi)固醇化合物，越來(lái)越多的研究表明抑郁模型中膽汁酸會(huì)出現(xiàn)失調(diào)。然而，在MDD患者中起關(guān)鍵調(diào)控作用的膽汁酸代謝物及其相關(guān)機(jī)制尚不明確。

2025年12月26日，東南大學(xué)袁勇貴教授、張學(xué)麗教授聯(lián)合中國(guó)藥科大學(xué)鄭嘯教授在Advanced Science發(fā)表：Taurocholic Acid Is Associated With Disturbed Functional Connectivity in the Hippocampus of Patients With Depression，揭示了牛磺膽酸與抑郁癥患者海馬功能連接紊亂相關(guān)。

本研究納入235名抑郁癥患者和232名健康對(duì)照，發(fā)現(xiàn)患者血清中牛磺膽酸（TCA）顯著升高且抗抑郁治療可使其回落。將患者糞便菌群移植給小鼠后，小鼠海馬TCA累積并出現(xiàn)抑郁樣行為；直接補(bǔ)充TCA也抑制神經(jīng)發(fā)生、激活小膠質(zhì)細(xì)胞并誘發(fā)抑郁行為，而S1PR2拮抗劑可逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。影像分析進(jìn)一步顯示，患者血TCA水平與海馬功能連接密切相關(guān)。結(jié)果提示TCA既是抑郁癥潛在生物標(biāo)志物，也是干預(yù)新靶點(diǎn)。

圖一 抑郁癥患者血清中牛磺膽酸水平升高

為探究MDD患者的代謝特征，作者從醫(yī)院收集了46名患者和48名健康對(duì)照的血清樣本（平均年齡42.8歲，女性占77%），通過(guò)非靶向代謝組學(xué)鑒定出265種代謝物。

腦聲常談建立了多個(gè)《動(dòng)物模型構(gòu)建與行為評(píng)估》交流群，群內(nèi)分享各種經(jīng)典和前沿的行為范式，共同交流解決動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中遇到的棘手問(wèn)題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進(jìn)入討論群！

結(jié)果：

主成分分析顯示兩組代謝譜明顯分離，通路富集分析提示原發(fā)性膽汁酸合成是MDD中最顯著擾動(dòng)的通路之一。在獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行靶向驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，多種結(jié)合型初級(jí)膽汁酸（尤其是牛磺膽酸，TCA）在MDD患者血清中顯著升高，而次級(jí)膽汁酸無(wú)明顯變化。進(jìn)一步分析顯示，接受兩周抗抑郁治療后，患者抑郁癥狀顯著緩解（HAMD評(píng)分從27.35降至7.48），同時(shí)血清TCA水平特異性下降，其他膽汁酸則無(wú)此變化。研究結(jié)果均一致證實(shí)：MDD患者TCA升高，治療后回落。這些多中心、多方法的臨床證據(jù)表明，循環(huán)中的牛磺膽酸可能在人類(lèi)抑郁行為中發(fā)揮功能性作用。

圖二 腸道菌群-膽汁酸軸驅(qū)動(dòng)抑郁行為：牛磺膽酸的關(guān)鍵作用

鑒于膽汁酸代謝受腸道菌群調(diào)控，作者將MDD患者的糞便微生物群移植給小鼠。

結(jié)果：

受體小鼠表現(xiàn)出典型抑郁樣行為：懸尾不動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)、社交互動(dòng)減少、曠場(chǎng)中心探索顯著下降。其血清代謝譜在MDD組與健康對(duì)照組間明顯分離，通路分析再次指向原發(fā)性膽汁酸合成異常。靶向檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，盡管血清牛磺膽酸（TCA）無(wú)顯著變化，但其在結(jié)腸和海馬中均持續(xù)升高。16S rRNA測(cè)序證實(shí)移植成功建立了患者特異的腸道菌群，功能預(yù)測(cè)顯示這些菌群的膽汁酸合成能力減弱。綜上，MDD患者菌群可導(dǎo)致受體小鼠腦內(nèi)TCA累積并誘發(fā)抑郁行為，進(jìn)一步表明TCA與抑郁癥的因果關(guān)聯(lián)。

圖三 TCA可誘發(fā)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為

為直接評(píng)估TCA對(duì)抑郁樣行為的影響，作者在既往研究和預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)正常對(duì)照小鼠以及慢性社交挫敗應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠給予TCA補(bǔ)充（200 mg/kg）并觀察其行為變化。

結(jié)果：

接受TCA補(bǔ)充的正常對(duì)照小鼠明顯表現(xiàn)出抑郁樣行為，表現(xiàn)為社交互動(dòng)實(shí)驗(yàn)中社交評(píng)分降低、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中對(duì)中央?yún)^(qū)域的探索減少以及強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間增加。然而，在一系列行為測(cè)試中，TCA補(bǔ)充并未進(jìn)一步加重慢性社交挫敗應(yīng)激小鼠的核心抑郁癥狀。既往研究表明，TCA可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制穿過(guò)血腦屏障。與此一致，作者在小鼠海馬中檢測(cè)到了相關(guān)攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)，口服TCA可顯著提高其在小鼠血清及海馬、下丘腦和前額葉皮層等腦區(qū)的濃度，提示TCA可在腦內(nèi)直接發(fā)揮作用。這些結(jié)果表明TCA能夠進(jìn)入大腦，并誘發(fā)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。

圖四 S1PR2拮抗劑JTE-013可減弱TCA在小鼠中引起的行為效應(yīng)

既往研究表明，TCA可通過(guò)激活鞘氨醇-1-磷酸受體2（S1PR2）促進(jìn)神經(jīng)炎癥。作者證實(shí)S1pr2在多個(gè)腦區(qū)廣泛表達(dá)且TCA補(bǔ)充不改變其mRNA水平。為驗(yàn)證S1PR2在TCA促抑郁效應(yīng)中的作用，使用可穿透血腦屏障的拮抗劑JTE-013處理小鼠。

結(jié)果：

JTE-013本身不影響正常行為，但能顯著逆轉(zhuǎn)TCA誘導(dǎo)的抑郁樣表現(xiàn)，如改善曠場(chǎng)中心探索和社交互動(dòng)。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，TCA處理顯著增加海馬Iba-1陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量并呈現(xiàn)活化形態(tài)，而JTE-013可抑制這種神經(jīng)炎癥反應(yīng)。此外，TCA明顯抑制海馬神經(jīng)發(fā)生（DCX+細(xì)胞減少），該效應(yīng)也被JTE-013所緩解。綜上，TCA通過(guò)激活S1PR2引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，進(jìn)而損害神經(jīng)發(fā)生，最終導(dǎo)致抑郁樣行為。

綜上所述，通過(guò)整合臨床患者和小鼠模型的代謝組學(xué)、腦影像學(xué)及行為學(xué)數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)血清TCA可能作為一種新型抑郁癥生物標(biāo)志物，部分原因在于其對(duì)海馬亞區(qū)功能連接的調(diào)控作用。小鼠與人類(lèi)研究共同提示：通過(guò)促進(jìn)TCA水解或阻斷S1PR2以降低其活性有望成為抑郁癥治療的新策略。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1002/advs.202508693

腦聲小店基于深度科研洞察，專(zhuān)注為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供"簡(jiǎn)器械·精實(shí)驗(yàn)"解決方案。我們突破高精設(shè)備局限，開(kāi)發(fā)手工定制化儀器及配件，通過(guò)科研巧思將基礎(chǔ)工具轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)方案。產(chǎn)品涵蓋行為學(xué)裝置、操作輔助工具等，使實(shí)驗(yàn)室在保持操作簡(jiǎn)效的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)精細(xì)化數(shù)據(jù)采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡(jiǎn)易儀器的潛在科研價(jià)值。