與衰老相關的腦酶揭示了藥物機會

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與長壽相關的酶調節大腦代謝，為衰老相關神經疾病提供藥物和生物標志物的新機會。

新發現的與長壽相關的大腦酶可能會改變科學家和投資者對神經退行性疾病的討論方式，不再僅僅停留在癥狀層面，而是深入到代謝機制層面。

在一項《自然通訊》的研究中，以色列和歐洲的研究人員發現，去乙?；?（SIRT6）作為一種與衰老和壽命調節相關的酶，充當大腦中的生化交通控制器[1]。

它不是一個被動的老化標志，而是一個主動的開關，決定色氨酸（這種必需氨基酸有著驚人的雙重特性）會發生什么。

一方面是大家熟悉的故事：色氨酸是血清素和褪黑激素的原料，這對情緒和睡眠的影響在公眾討論（和補充劑營銷）中占據了重要地位。另一方面是較不顯眼但更重要的途徑：犬尿氨酸途徑，這是一條代謝通路，幫助產生細胞能量，但也可能產生一些具有負面影響的神經活性代謝物。

保持平衡非常重要。

衰老、神經退行性疾病和精神疾病與色氨酸平衡的失調有著長期的關聯。失眠、抑郁、認知模糊和學習障礙等問題反復出現，但直到現在，導致這些變化的分子機制仍然難以確定。

“這種失衡已經被多次記錄，但其背后的機制仍然是個謎，”研究負責人、本-古里安大學生命科學系的德布拉·托伊伯教授表示。

通過使用人類細胞系以及小鼠和果蠅模型，Toiber的團隊確定了SIRT6作為大腦中色氨酸代謝的核心調節因子。當SIRT6活性正常時，色氨酸的分配遵循一定的代謝規律：足夠的色氨酸流向血清素和褪黑激素，以支持情緒、睡眠和神經元的穩定，而其余部分則通過犬尿氨酸供能 [1].

然后，衰老開始顯現。SIRT6活性隨著時間的推移自然下降——分配系統開始失效。

研究發現，隨著SIRT6水平的下降，色氨酸并不是簡單地偏離軌道。它被重新分配。更多的色氨酸被推向犬尿氨酸途徑。這個途徑維持了能量的供應——但它也產生了研究人員標記為對神經細胞有毒的副產品，就像一個同時向水源排放廢物的發電廠。同時，血清素和褪黑激素的生產下降，剝奪了大腦中保護神經元和維持晝夜節律的物質。

“這不僅僅是一個逐漸的下降，”Toiber說，“這是一種主動的代謝重定向，損害了神經系統 [2].”

不過，最有趣的并不是這個機制，而是當你干擾它時會發生什么。

關鍵是，研究人員表明這種損傷并非不可避免——至少在模型生物中，它并不是不可逆的。

在缺乏 SIRT6 的果蠅模型里，研究團隊抑制了第二種酶 TDO2，該酶在色氨酸進入犬尿氨酸途徑中起關鍵作用。抑制 TDO2 顯著減緩了神經運動衰退，并限制了腦組織的病理變化。換句話說：切斷重新導向信號，神經系統就不會受到那么多的附帶損傷 [1].

Toiber 解釋說，他們的研究發現將酶 SIRT6 確立為針對腦退化的藥物干預關鍵目標。

“這些發現改變了我們對衰老與腦功能之間關系的理解。這不僅是簡單的磨損，而是一種可以糾正的特定代謝失調，”她指出 [2].

這種觀點對長壽科學很重要，因為它將重點從不可避免轉向可控——也就是說，‘衰老’不僅僅是累積的傷痕，而是一系列可編程的代謝失調模式。

對于投資者來說，形勢也在變化。與其追逐下游效應，比如淀粉樣蛋白、tau蛋白、突觸崩潰和運動功能障礙，不如采取上游策略：在神經電路開始短路之前恢復代謝平衡。增強SIRT6活性?；蛘哌x擇性抑制TDO2。理論上，這兩種方法都可以減少神經毒性代謝物的積累，同時恢復血清素和褪黑激素的生產。

這項研究還打開了一個實用的機會：開發時間表。TDO2已經在其他治療領域進行了研究，包括癌癥和免疫學。這意味著實驗性抑制劑已經存在，部分安全性數據可能已經在某些地方的貨架上，等待被重新標記為神經學適應癥——或被精煉為更具腦特異性的候選藥物。

治療并不是唯一的考慮。診斷在這里也顯現出邊緣效應。

色氨酸代謝物的變化——或SIRT6活性的可測量下降——可能演變為早期生物標志物，可以通過血液或腦脊液測試檢測到。這些信號可以幫助識別那些可能出現認知衰退、睡眠障礙或情緒問題的人，在癥狀變為殘疾之前提前發現。它們還可以提供一種更靈敏的方式來跟蹤疾病進展和治療影響，特別是在傳統終點進展緩慢且噪音較大的試驗中。

這項國際合作包括內蓋夫本-古里昂大學、比利時魯汶大學的VIB癌癥生物學中心、俄羅斯斯科爾科沃科技學院和捷克南波希米亞大學。

隨著長壽研究與神經學的交匯，這項發現將代謝調節——而不僅僅是蛋白質聚集或神經元喪失——視為一個值得我們關注的前沿領域。而且，這可能是一個值得投資的領域。