中國科學家Cell突破：癌癥免疫治療新靶點——GLUD1

2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了 Mary Brunkow、Fred Ramsdell、Shimon Sakaguchi。他們發現并定義了調節性 T 細胞（Treg 細胞），揭示了其在控制自身反應性響應中的重要性，開創了 Treg 細胞介導的外周免疫耐受這一新領域。然而，Treg 細胞適應惡劣的腫瘤代謝微環境從而抑制抗腫瘤免疫的機制，在很大程度上仍不清楚。

12月24日，徐州醫科大學呂凌教授團隊聯合南京醫科大學第一附屬醫院在國際頂級期刊《Cell》正式發表《Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity》研究論文。該研究表明，腫瘤產生的氨會被調節性 T 細胞（Treg 細胞 ）代謝，增強 Treg 細胞，從而進一步阻礙抗腫瘤免疫反應。該研究提示了將氨生成作為靶點能夠抑制 Treg 細胞，從而為抗腫瘤免疫治療提供了一種潛在新策略。

研究系統揭示了腫瘤代謝副產物氨在腫瘤免疫抑制中的關鍵作用機制，闡明了調節性T細胞（Tregs）如何通過代謝重編程適應腫瘤微環境，從而削弱抗腫瘤免疫應答，為克服腫瘤免疫治療耐受提供了新的理論依據和潛在干預策略。

具體來看，研究團隊首次描繪腫瘤內免疫抑制亞區域關鍵代謝特征。調節性T細胞是腫瘤微環境中最重要的免疫抑制細胞之一，在腫瘤進展和免疫治療耐受中發揮核心作用。然而，在腫瘤內部代謝環境持續惡化、對免疫細胞高度不利的條件下，Tregs卻能夠長期存活并顯著富集，其背后的代謝適應機制一直未被系統闡明。研究團隊聚焦腫瘤細胞高度活躍的谷氨酰胺代謝過程，發現該代謝途徑會在腫瘤局部大量產生氨。通過空間轉錄組學與空間代謝組學聯合分析，研究人員首次在組織空間尺度上證實：Tregs顯著富集于氨高度積聚的腫瘤亞區，而效應性CD8+和CD4+T細胞在這些區域大量凋亡，提示氨是塑造免疫抑制性腫瘤微環境的重要代謝因子。

Treg富集的腫瘤亞區關鍵代謝特征（來源：Cell）

研究進一步闡明了Tregs適應氨環境的雙重機制。研究發現，Tregs通過兩條高度特異的代謝通路適應氨富集環境，并將其轉化為功能優勢。一方面，Tregs可通過激活尿素循環關鍵酶ASL，有效降低細胞內氨水平，從而抵抗氨毒性并維持細胞存活。該過程依賴SRC3–STAT3信號軸的選擇性激活，使Tregs具備其他T細胞亞群所不具備的“解毒”能力。另一方面，研究發現尿素循環中間代謝物被進一步引流至多胺代謝通路。在Tregs特異性轉錄因子FOXP3的調控下，精胺合成酶SMS被顯著上調，生成的精胺可直接結合并激活PPARγ，系統性增強線粒體氧化磷酸化能力，從而顯著提高Tregs的免疫抑制功能。研究團隊通過結構生物學手段，在分子層面驗證了這一直接相互作用。

抗PD-1治療引起的細胞死亡產生的氨可增強Tregs，并有助于免疫治療抵抗（來源：Cell）

接著，研究揭示了免疫治療耐受的新代謝機制。研究還發現，抗PD-1治療誘導的腫瘤細胞死亡可通過轉氨反應進一步釋放氨，反過來強化腫瘤局部Tregs的免疫抑制功能，促進免疫治療耐受。在多種腫瘤模型中，靶向抑制氨生成關鍵代謝酶GLUD，可顯著降低腫瘤內氨水平，削弱Tregs的免疫抑制作用，并明顯增強免疫檢查點抑制劑的治療效果。

來源：Cell

總結來說，該研究從代謝角度系統闡明了腫瘤免疫抑制的新機制，提出了“腫瘤來源氨—Tregs代謝適應—免疫逃逸”的全新理論模型，不僅深化了對腫瘤免疫微環境的認識，也為優化腫瘤免疫治療策略、提高臨床療效提供了重要科學依據。

參考資料：

[1]重大突破！呂凌教授團隊研究成果在國際頂級期刊《Cell》發表

https://www.xzhmu.edu.cn/info/1004/7232.htm

[2] https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01369-8

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