重醫附二院揭示肝癌進展與免疫抵抗的新機制，肝細胞與CD8+T細胞的代謝通訊成關鍵

2025年12月18日，重慶醫科大學附屬第二醫院病毒性肝炎研究所、感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室黃愛龍/唐霓團隊聯合重慶醫科大學基礎醫學院金艾順團隊在消化與肝病領域權威期刊Gut（IF=25.8）在線發表了題為“PCK1 deficiency promotes MASH-HCC progression by 12-HETE-induced CD8+T cell dysfunction”的研究論文，揭示了磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶1（phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, PCK1）作為肝細胞“代謝檢查點”的核心作用，闡明了肝細胞PCK1缺失導致腫瘤微環境中代謝物12-HETE累積，12-HETE作為信號分子與CD8+T細胞中轉錄因子BACH1直接互作進而抑制CD8+T細胞抗腫瘤功能的作用機制，為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎驅動的肝癌治療提供了潛在的代謝干預靶點。

圖1. 論文在線發表截圖

代謝重編程與免疫微環境失調是代謝功能障礙相關脂肪性肝炎驅動的肝癌（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma, MASH-HCC）的關鍵特征，也是導致其免疫逃逸的重要因素[1-2]。與乙型肝炎病毒感染等其他病因引起的肝癌相比，MASH相關肝癌對PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑（ICI）治療療效較差[3-4]，提示可能存在獨特的免疫逃逸特征。然而，腫瘤細胞的代謝重塑如何調控免疫細胞的表型和功能，從而驅動MASH-HCC的進展并導致免疫治療抵抗，這一關鍵機制仍有待闡明。

為了探究MASH-HCC進展的關鍵代謝因子，研究團隊對MASH-HCC轉錄組數據集進行差異基因聯合分析，發現糖異生限速酶PCK1在MASH-HCC中顯著低表達；這一現象在臨床樣本和小鼠模型中得到驗證，并且PCK1缺失加速小鼠MASH-HCC進展。通過單細胞轉錄組測序、非靶向代謝組學和流式細胞術等實驗，他們發現PCK1缺失誘導肝癌細胞內ROS水平升高，進而激活12/15-脂氧合酶，導致代謝物12-羥基二十碳四烯酸（12-HETE）在腫瘤微環境中異常累積。12-HETE可被CD8?T細胞攝取，通過直接結合核轉錄因子BACH1，增強其對p38 MAPK通路上游基因的轉錄調控，從而持續激活p38信號，損害CD8?T細胞分泌IFN-γ和TNF-α等關鍵效應功能。

研究進一步驗證了靶向“PCK1-12-HETE”代謝免疫軸的聯合治療策略。在對抗PD-1單藥治療無效的MASH-HCC小鼠模型中，降低12-HETE水平的干預手段（包括恢復PCK1表達、敲低12/15-LO或采用NAC清除ROS），都能與抗PD-1治療產生協同療效，重塑腫瘤免疫微環境，恢復CD8?T細胞的功能。

該研究揭示了肝細胞代謝酶PCK1通過代謝物12-HETE直接調控T細胞功能的新范式，發現12-HETE以“配體-轉錄因子”直接互作的非經典方式抑制CD8+T細胞效應功能，拓展了代謝免疫調控的理論認知。基于此，研究提出靶向PCK1-12-HETE途徑以克服免疫治療抵抗的全新策略，為開發精準聯合療法提供了重要分子靶點與干預思路。

圖2. 肝細胞PCK1缺失通過代謝物12-HETE抑制CD8+T細胞功能促進MASH-HCC進展模式圖

重慶醫科大學附屬第二醫院感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室唐霓教授和黃愛龍教授、重慶醫科大學基礎醫學院金艾順教授和重慶醫科大學附屬第一醫院李小松教授為該論文的共同通訊作者。重慶醫科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室伍康博士后和汪凱教授、重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院李羅博士后、重慶大學附屬腫瘤醫院劉異博士后為該論文的共同第一作者。該研究受到國家自然科學基金、重慶英才計劃、重慶市科衛聯合醫學科研重大項目和重慶醫科大學附屬第二醫院寬仁計劃和登峰學科計劃等項目資助。

https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-334562

參考文獻

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[4] Leslie J, Mackey JBG, Jamieson T, et al.CXCR2 inhibition enables NASH-HCC immunotherapy. Gut. 2022;71(10):2093-106. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326259.

來源：中華肝臟病雜志

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