Mol Psychiatry：裸蓋菇素治抑郁，幕后英雄竟是5-HT1B？

最近，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)像“神奇蘑菇”里的裸蓋菇素能幫人緩解抑郁癥，而且效果能持續(xù)很久。大家以前以為，這全是因為它激活了大腦里一個叫5-HT2A的受體讓人產(chǎn)生幻覺。

基于此，2025年12月20日，達(dá)特茅斯學(xué)院Katherine M. Nautiyal研究團(tuán)隊在《Molecular Psychiatry》雜志發(fā)表了“The serotonin 1B receptor is required for some of the behavioral effects of psilocybin in mice”揭示了5-羥色胺1B受體是裸蓋菇素在小鼠中產(chǎn)生某些行為效應(yīng)所必需的。

作者發(fā)現(xiàn)，5-HT1B受體（一種不引起幻覺的血清素受體）在裸蓋菇素的作用中扮演關(guān)鍵角色。在缺乏該受體的小鼠中，裸蓋菇素引發(fā)的全腦神經(jīng)活動（通過c-Fos標(biāo)記）明顯改變，尤其在杏仁核等與情緒和認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)。行為上，雖然小鼠的典型甩頭反應(yīng)不受影響，但運動抑制效應(yīng)減弱。更重要的是，通過基因和藥物手段阻斷5-HT1BR后，裸蓋菇素對快感缺失和焦慮樣行為的長期改善作用也部分消失，盡管效果受性別和應(yīng)激經(jīng)歷影響。神經(jīng)環(huán)路分析進(jìn)一步揭示了5-HT1BR可能調(diào)控的具體通路。總之，這項研究表明：5-HT1B受體是裸蓋菇素發(fā)揮急性和持久行為效應(yīng)的重要“幕后推手”。

圖一 裸蓋菇素引起的神經(jīng)活動變化依賴于5-HT1B受體

為了看清裸蓋菇素如何影響大腦活動以及5-HT1B受體是否參與其中，作者給正常小鼠和缺少5-HT1BR的小鼠注射裸蓋菇素，2小時后檢測全腦神經(jīng)激活情況（用c-Fos標(biāo)記）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：裸蓋菇素確實顯著改變了多個腦區(qū)的活動，但這種改變高度依賴5-HT1BR的存在。比如，在前額葉皮層、中央杏仁核和蒼白球等區(qū)域，只有正常小鼠出現(xiàn)神經(jīng)活動增強(qiáng)，而敲除5-HT1BR的小鼠則沒有反應(yīng)，這些腦區(qū)恰好都富含5-HT1BR蛋白。

也有一些區(qū)域（如體感皮層和屏狀核）不管有沒有5-HT1BR，裸蓋菇素都能激活，這可能是因為它們主要靠致幻相關(guān)的5-HT2A受體起作用。

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總之，裸蓋菇素對大腦的影響不是“一刀切”，而是因腦區(qū)而異，而5-HT1B受體在其中扮演了關(guān)鍵調(diào)控角色：尤其在與情緒和決策相關(guān)的區(qū)域。這也解釋了為什么它可能參與介導(dǎo)裸蓋菇素的抗抑郁等行為效應(yīng)。

圖二 5-HT1BR可能參與介導(dǎo)裸蓋菇素的部分急性效應(yīng)

為了探究5-HT1B受體是否影響裸蓋菇素的急性行為反應(yīng)，作者在正常小鼠和5-HT1B基因敲除小鼠中檢測了兩種典型反應(yīng)：甩頭反應(yīng)和運動活動。性別對這兩種反應(yīng)均無明顯影響。

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結(jié)果顯示，裸蓋菇素顯著增加了甩頭反應(yīng)次數(shù)，但敲除5-HT1BR的小鼠與對照組無差異，說明這一反應(yīng)不依賴5-HT1BR，這與以往認(rèn)為甩頭反應(yīng)主要由5-HT2A受體介導(dǎo)的結(jié)論一致。

相比之下，裸蓋菇素在給藥后30分鐘內(nèi)明顯抑制了小鼠的整體運動（但不影響運動速度），而這種運動抑制在5-HT1BR敲除小鼠中減弱甚至消失。盡管整體交互作用未達(dá)統(tǒng)計顯著，但在各基因型內(nèi)部的分析顯示：裸蓋菇素只在對照小鼠中顯著降低運動活性，敲除小鼠則無此效應(yīng)。

綜上，5-HT1BR不參與裸蓋菇素引起的甩頭反應(yīng)，但可能部分介導(dǎo)其急性運動抑制效應(yīng)。

圖三 5-HT1BR是裸蓋菇素在雌性小鼠中產(chǎn)生行為效應(yīng)所必需的

鑒于人在單次使用裸蓋菇素后能產(chǎn)生持久的情緒改善，作者在小鼠中研究了5-HT1B受體是否參與這種長期效應(yīng)。

他們先用皮質(zhì)酮（一種應(yīng)激激素）連續(xù)處理小鼠四周模擬抑郁樣狀態(tài)，然后單次注射裸蓋菇素（5 mg/kg），在24-72小時內(nèi)測試快感缺失和焦慮樣行為。由于效果存在性別差異，數(shù)據(jù)按性別分別分析。

在雌性小鼠中，裸蓋菇素顯著改善了快感缺失：對照組更愛舔蔗糖、攝入更多高濃度糖水，而5-HT1BR敲除雌鼠則沒有這些改善。在焦慮測試中（如新奇抑制攝食和高架十字迷宮），裸蓋菇素也讓對照雌鼠更快進(jìn)食、更敢探索開放區(qū)域，但對敲除雌鼠無效。這說明，裸蓋菇素在雌鼠中的持久抗抑郁和抗焦慮作用依賴于5-HT1BR。

而在雄性小鼠中，無論是否敲除5-HT1BR，裸蓋菇素均未緩解快感缺失或焦慮行為。也就是說，雄鼠幾乎沒有表現(xiàn)出類似的長期療效。

總之，裸蓋菇素的持久抗抑郁樣效應(yīng)主要出現(xiàn)在雌性小鼠中，并且需要5-HT1B受體的參與。

圖四 裸蓋菇素在行為絕望模型中對行為的影響由5-HT1BR的表達(dá)介導(dǎo)，且該作用在雄性和雌性小鼠中均存在

為了進(jìn)一步驗證結(jié)果，作者采用了第二種應(yīng)激模型：反復(fù)強(qiáng)迫游泳建立“行為絕望”狀態(tài)。這個模型不僅能在雌鼠中復(fù)現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)，還能在雄鼠中檢測到裸蓋菇素的持久效應(yīng)（而慢性皮質(zhì)酮模型在雄鼠中無效）。

結(jié)果顯示，在對照小鼠（無論雌雄）中，單次裸蓋菇素顯著增加了對蔗糖的攝入（尤其是10%濃度），表明快感缺失得到改善；同時，在高架十字迷宮和新奇抑制攝食測試中，裸蓋菇素也明顯減輕了焦慮樣行為，比如更愿意進(jìn)入開放臂、更快開始進(jìn)食。

然而，在5-HT1BR敲除小鼠中，無論是蔗糖攝入還是抗焦慮效應(yīng)，裸蓋菇素完全無效。應(yīng)激本身也未能引起明顯行為變化，說明5-HT1BR是這一通路的關(guān)鍵。值得注意的是，這些效應(yīng)與饑餓程度無關(guān)（家中進(jìn)食潛伏期無差異），且性別在此模型中未產(chǎn)生顯著影響。

在行為絕望模型中，裸蓋菇素能同時在雌性和雄性小鼠中產(chǎn)生持久的抗抑郁和抗焦慮作用，但前提是5-HT1B受體存在，這進(jìn)一步證明該受體在介導(dǎo)裸蓋菇素長期療效中的核心作用。

總結(jié)

本研究揭示，裸蓋菇素的抗抑郁作用不僅依賴經(jīng)典的致幻受體5-HT2AR，還關(guān)鍵性地涉及非致幻性受體5-HT1BR。作者發(fā)現(xiàn)，5-HT1BR缺失會顯著削弱裸蓋菇素在小鼠中對快感缺失和焦慮的長期改善作用，而其典型的急性“甩頭反應(yīng)”（致幻相關(guān)）卻不受影響，說明致幻效應(yīng)與治療效應(yīng)可分離。

這一結(jié)果凸顯了裸蓋菇素“多靶點藥理”的本質(zhì)，強(qiáng)調(diào)必須超越單一受體視角，才能全面理解其機(jī)制。更重要的是，它為開發(fā)不致幻、但靶向5-HT1BR的新型抗抑郁藥物提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)，有望保留療效、規(guī)避幻覺副作用，推動更安全的精神疾病治療策略。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03387-1

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