聚焦 NF1 臨床核心痛點(diǎn)，多維度研究推動(dòng)診療從疾病控制邁向質(zhì)量提升

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2025 NF大會(huì)發(fā)布多項(xiàng)研究，聚焦臨床痛點(diǎn)，推動(dòng)NF1診療管理水平能力提升。

1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發(fā)病率約為1/3000[1]，作為一種罕見(jiàn)病，其診療雖面臨諸多挑戰(zhàn)，近年來(lái)仍在臨床與科研領(lǐng)域取得了顯著突破與進(jìn)展。在今年一年一度的NF大會(huì)上，多項(xiàng)圍繞該疾病關(guān)鍵臨床問(wèn)題的研究集中發(fā)布，涵蓋了從早期診斷到長(zhǎng)期管理的多個(gè)重要方向。本文將對(duì)其中一系列重點(diǎn)研究進(jìn)行梳理與解讀，勾勒NF1領(lǐng)域“以問(wèn)題為導(dǎo)向”的突破路徑。

聚焦叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），突破“定位難”的臨床瓶頸

30%~60%的NF1患者表現(xiàn)為叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）[1]，位于腹腔、縱隔等部位內(nèi)的深部病灶因位置隱蔽、體積微小，傳統(tǒng)影像易漏診，影響治療方案的制定。本次大會(huì)上有研究依托全身MRI與AI技術(shù)創(chuàng)新，有望實(shí)現(xiàn)PN的精準(zhǔn)定位與高效識(shí)別。

日本Tottori（鳥取）大學(xué)的一項(xiàng)研究對(duì)35例NF1患者（范圍：9-76歲）進(jìn)行回顧性分析[2]，全身 MRI（WB-MRI）可檢出42個(gè)直徑＞4cm的PN，平均每例1.2個(gè)，62.9%患者存在至少一個(gè)淺表或深部PN。34.3%患者存在深部PN，主要分布于四肢周圍神經(jīng)（38.1%）及脊柱旁、縱隔、腹膜后等深部結(jié)構(gòu)（33.3%）。對(duì)比傳統(tǒng)局部MRI，WB-MRI可完整呈現(xiàn)全身腫瘤分布，尤其適用于多病灶患者，為術(shù)前評(píng)估提供更全面的視野，也為療效評(píng)估提供更可靠的基線參考。因此我國(guó)《叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(shí)（2025版）》中明確建議，患者（≥2歲）在首次確診NF1時(shí)進(jìn)行全身MRI篩查，若診斷時(shí)患者年齡<2歲，則建議2歲以后再進(jìn)行WB-MRI篩查，癥狀明顯的患者可以根據(jù)需要提前進(jìn)行篩查[1]。

除呈現(xiàn)全身病灶情況外，MRI影像作為PN首選影像檢查，在腫瘤良惡性鑒別中還具有一定價(jià)值。近年來(lái)基于深度學(xué)習(xí)的AI模型為多種腫瘤良惡性鑒別提供了一種客觀、高效且易于普及的新方式。我國(guó)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)多中心研究，納入7家中心347例NF1患者，包括251例PN和96例惡性周圍神經(jīng)鞘瘤（MPNST），構(gòu)建基于MRI 的深度學(xué)習(xí)模型，整合8種正常組織/器官標(biāo)簽以提供背景信息[3]。結(jié)果顯示，該模型對(duì)PN與MPNST的鑒別準(zhǔn)確率達(dá)85.71%，較僅基于腫瘤標(biāo)簽的模型，納入周圍正常器官/組織后，MPNST診斷準(zhǔn)確率從61.90%提升至79.37%，PN診斷準(zhǔn)確率從46.67% 提升至70%，這一進(jìn)展有望為PN和MPNST的早期臨床篩查提供重要工具，并為全身背景腫瘤（如轉(zhuǎn)移性癌癥）的“全自動(dòng)”識(shí)別提供一種新方法。

MPNST：破解癥狀隱匿與診斷延遲困局

在PN患者中有8%~13%可惡變?yōu)镸PNST，但其初期癥狀可能不典型，如非特異性疼痛、局部腫脹、進(jìn)展隱匿，常導(dǎo)致診斷延誤。本次大會(huì)上有研究從臨床特征和診斷技術(shù)兩方面切入，為MPNST的早期干預(yù)提供關(guān)鍵依據(jù)。

我國(guó)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院張?chǎng)谓淌趫F(tuán)隊(duì)報(bào)道了一例3歲NF1患兒惡性Triton瘤（MTT）[4]，該例患兒因左腕反復(fù)腫塊就診，初始影像提示神經(jīng)纖維瘤，經(jīng)二次手術(shù)切除及病理分析后確診為MTT。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NF1生殖系突變及腫瘤組織中NF1雜合突變、CDKN2A/B缺失，免疫組化顯示Desmin、MyoG、MyoD1陽(yáng)性，P16、SOX10等陰性。患兒接受6個(gè)周期異環(huán)磷酰胺/阿霉素化療后，二次手術(shù)仍見(jiàn)活性腫瘤細(xì)胞，但PET/CT顯示腫瘤代謝活性降低且無(wú)全身轉(zhuǎn)移，1 年隨訪無(wú)腫瘤進(jìn)展。該案例提示，MPNST需結(jié)合病理、基因及影像多維度診斷，即使化療后仍需密切監(jiān)測(cè)殘留病灶。

在MPNST預(yù)后方面，來(lái)自英國(guó)Guy’s醫(yī)院的一項(xiàng)研究對(duì)2009-2025年間132例NF1相關(guān) MPNST患者進(jìn)行了回顧性分析[5]，患者中位診斷年齡31歲（范圍：9-74 歲），最常見(jiàn)癥狀為疼痛（87.4%）、腫瘤增大（86.7%）、質(zhì)地變硬（70.3%），下肢（27.3%）和腹、盆腔（22%）是高發(fā)部位。32.6%患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，體重下降（p=0.002）、疼痛（p=0.041）、腫瘤體積大（p=0.046）是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。值得關(guān)注的是，該隊(duì)列5年生存率達(dá)62%，10年生存率58.5%，中位生存時(shí)間為20.1年，較歷史數(shù)據(jù)有所提高，提示專科中心協(xié)同診療與醫(yī)患教育可改善預(yù)后。

對(duì)于PN及MPNST而言，盡早篩查出深部病灶，采取有效干預(yù)手段實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制、改善癥狀、縮小瘤體是關(guān)鍵治療目標(biāo)[1]，目前臨床上的治療手段主要包括手術(shù)與藥物治療。

MEK抑制劑：療效與安全性的臨床證據(jù)升級(jí)

MEK抑制劑是NF1-PN的關(guān)鍵治療藥物，本次大會(huì)多項(xiàng)研究進(jìn)一步驗(yàn)證其在不同年齡段人群中的療效與安全性，為臨床用藥提供更精準(zhǔn)的參考。

來(lái)自我國(guó)成都婦女兒童中心醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)研究，納入17例伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的NF1-PN患兒，分為司美替尼治療組（10 例，25mg/m2 每日兩次）與觀察組（7例），治療12個(gè)月[6]。結(jié)果顯示，治療組咖啡斑淡化有效率85.7%（6/7）、直徑縮小有效率71.4%（5/7），觀察組咖啡斑相比基線無(wú)明顯改善，改善程度顯著低于治療組（p<0.05）；MRI顯示治療組PN平均體積縮小28.6%（最大減少33%），觀察組PN體積相比基線無(wú)明顯變化，變化程度顯著小于治療組（p<0.01）。安全性方面，治療組出現(xiàn)2例腹瀉、1例皮疹，均未停藥。該研究提示了司美替尼在中國(guó)兒童患者中的有效性與耐受性，為區(qū)域醫(yī)療實(shí)踐提供本土化證據(jù)。

在長(zhǎng)期控制方面，我國(guó)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院袁曉軍教授及張?chǎng)谓淌趫F(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)為期4年的中國(guó)NF1-PN兒童患者治療隨訪數(shù)據(jù)，納入16例無(wú)法手術(shù)、伴有癥狀/進(jìn)展性的NF1-PN兒童患者（中位年齡11歲，范圍4-16歲），其接受司美替尼治療的中位數(shù)為44個(gè)周期（范圍20-53）。結(jié)果顯示，經(jīng)司美替尼治療后，經(jīng)研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為81.3%（95%CI：54.4%～96.0%），包括13例確認(rèn)的部分緩解（cPR）、2例未確認(rèn)的部分緩解（uPR）和1例疾病穩(wěn)定（SD）（表1），14例患者(87.5%)的中位體積減少45.6%（范圍：20.1%-61.2%）。在安全性方面，所有兒童患者均報(bào)告了與治療相關(guān)的AE，主要是發(fā)熱（38%）和皮疹（50%），按CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)確定均為1或2級(jí)[7]。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院開(kāi)展的另一項(xiàng)研究評(píng)估了蘆沃美替尼（FCN-159）在NF1-PN中的療效與安全性[8]。該項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入63例不可手術(shù)切除的NF1-PN成人患者，每日口服8mg蘆沃美替尼，中位隨訪29.3個(gè)月。結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為42.9%（均為部分緩解），臨床獲益率（CBR）84.1%，疾病控制率（DCR）95.2%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）31.4個(gè)月，1年、2年P(guān)FS率分別為91.0%、75.2%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）25.8個(gè)月，1年、2 年DOR率分別為 95.8%、69.6%。在改善癥狀方面，78.3%基線疼痛（NRS≥2）患者疼痛評(píng)分下降≥2分。安全性方面，所有患者均出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（TRAEs），多為1-2級(jí)，3級(jí)及以上TRAEs發(fā)生率38.1%，主要為毛囊炎25.4%、甲溝炎6.3%，有2例（3.2%）發(fā)生嚴(yán)重TRAEs，無(wú)治療相關(guān)死亡。

注：以上為非頭對(duì)頭研究，數(shù)據(jù)不可直接比較。

并發(fā)癥手術(shù)與醫(yī)療體系：降低風(fēng)險(xiǎn)、改善過(guò)渡期疾病管理

部分NF1相關(guān)并發(fā)癥（如脊柱畸形）手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，且兒童與成人期過(guò)渡期銜接不暢等問(wèn)題制約了NF1及PN的整體診療水平，本次大會(huì)上有研究針對(duì)性地提出了解決方案。

我國(guó)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)2000-2022年于該院就診的73例、平均年齡11.4±3.7歲伴椎管內(nèi)腫瘤的NF1脊柱畸形患者進(jìn)行分析[9]，結(jié)果顯示直接行矯形手術(shù)（不切除腫瘤）后，患者美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)（American Spinal Cord Injury Association，ASIA）量表評(píng)分平均提升1.7級(jí)，VAS疼痛評(píng)分改善4.5分，腫瘤侵犯率從術(shù)前的63%降至36%。冠狀面Cobb角從68.3°降至19.4°，后凸角從35.2°降至12.2°，并發(fā)癥發(fā)生率（18%）較“腫瘤切除+矯形”聯(lián)合手術(shù)（45%）降低59%，提示伴椎管內(nèi)腫瘤的NF1脊柱畸形患者可避免不必要的腫瘤切除，減少手術(shù)創(chuàng)傷。

NF1患者從兒童期過(guò)渡至成人期的醫(yī)療管理，常因信息斷層、自我管理能力不足導(dǎo)致診療中斷。同樣來(lái)自英國(guó)Guy’s 醫(yī)院建立了一項(xiàng)NF1青少年過(guò)渡期服務(wù)，包含“NF1醫(yī)院通行證”、護(hù)士主導(dǎo)過(guò)渡期門診及“青少年日”活動(dòng)[10]。2025年3月啟動(dòng)的月度門診由兒科NF專科護(hù)士主導(dǎo)，結(jié)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（社工、物理治療師）支持，幫助患者掌握自我管理技能。結(jié)果顯示，青少年認(rèn)為該模式能節(jié)省時(shí)間、減少解釋病情的需求，從而有助于提升獨(dú)立性。“青少年日”活動(dòng)中采用的小組活動(dòng)（4-5人）形式有效降低了兒童/青少年患者的社交焦慮，家長(zhǎng)反饋患兒疾病認(rèn)知與自信心顯著提升。該創(chuàng)新模式的應(yīng)用結(jié)果提示，由護(hù)士主導(dǎo)的NF1護(hù)理過(guò)渡至關(guān)重要，它能確保青少年患者獲得順暢、協(xié)調(diào)且全面的照護(hù)，這一過(guò)程應(yīng)包括健康教育、心理社會(huì)支持，以及在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作下的安全保障。

結(jié)語(yǔ)

上述前沿進(jìn)展顯示，NF1領(lǐng)域的研究突破始終以臨床問(wèn)題為核心，如探索MPNST早期預(yù)警標(biāo)志物，提升“無(wú)癥狀期”識(shí)別能力，在治療方面，深入探索MEK抑制劑長(zhǎng)期療效，優(yōu)化聯(lián)合治療方案，在醫(yī)療體系方面完善NF1診療標(biāo)準(zhǔn)化體系，持續(xù)“以患者為中心”，才能推動(dòng)NF1診療從控制疾病向改善生活質(zhì)量邁進(jìn)。

參考文獻(xiàn)：

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[3]Development of MRI-Based Deep Learning Models for Whole Body Tumor Identification in Patients with Neurofibromatosis Type 1: A Multicenter Study.2025NF Conference POSTER 5480.

[4]When Symptoms Confuse: Diagnosing MPNST in a 3-Year-Old.2025NF Conference POSTER 5497.

[5]Clinical Presentation, Risk Factors and Survival in 132 Patients with Neurofibromatosis 1 Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor, 2009–2025.2025NF Conference POSTER 5698.

[6]Efficacy Observation of Selumetinib in the Treatment of Neurofibromatosis Type 1 with Plexiform Neurofibromas in Children from Western China.2025.2025NF Conference POSTER 5569.

[7] Xin Zhang, et al. 2025Global NF Conference poster. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1.

[8]Luvometinib (FCN-159) in Adult NF1 Patients: Efficacy and Safety Outcomes from a Multi-Center, Open-Label, Single-Arm Phase II Trial. 2025NF Conference POSTER 4921.

[9]Tumor Resection is Not Necessary for Correction Surgery for NF-1 Patients with Spinal Deformity and Concomitant Intraspinal Tumor. 2025NF Conference POSTER 5583.

[10]The Development of Nurse Led Transition Clinic and Teenage Peer Support as Part of the Transition Pathway for Children and Young People with Neurofibromatosis Type 1 (NF1). 2025NF Conference POSTER 5599.

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審批編號(hào)：CN-175052過(guò)期日期：2026-03-21

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