腫瘤源性CD109主導腫瘤相關巨噬細胞的重編程從而抑制免疫反應

前言

如今，免疫治療已經在晚期惡性腫瘤的治療中獲得廣泛應用，然而，肝內膽管癌（iCCA）等一部分惡性腫瘤，因為淋巴細胞浸潤不足、免疫抑制性的腫瘤免疫微環境等原因，導致免疫治療療效不佳，此類腫瘤被稱為“免疫冷腫瘤”。為了對腫瘤免疫微環境進行調控，需要進一步探索哪些機制驅動了免疫抑制性腫瘤免疫微環境形成。近期，一項發表于

Journal of Hepatology

研究背景

腫瘤相關巨噬細胞是一群具有高度可塑性和異質性的細胞，在免疫冷腫瘤的免疫微環境中顯著富集，并表現出強大的免疫抑制功能。CD109是一種膜蛋白，其在多種惡性腫瘤中高表達，并與不良預后相關，但其在腫瘤免疫微環境中的影響尚不明確。本次研究揭示，CD109作為一種"分泌型免疫檢查點"，在對免疫治療耐藥的多種癌癥中頻繁上調，并與免疫抑制性腫瘤免疫微環境及不良預后密切相關。研究者進一步發現，CD109通過將巨噬細胞重編程為CD73+TAMs來重塑腫瘤免疫微環境，從而抑制T細胞增殖和抗腫瘤功能。

研究方法

這項研究通過蛋白質組學分析、單細胞轉錄組學、飛行時間質譜流式技術、RNA測序及質譜分析等方法，鑒定參與免疫抑制的關鍵分泌蛋白，并闡明其潛在的生物學機制。

研究結果

• CD109是與免疫抑制性腫瘤免疫微環境相關的關鍵因子

研究對接受抗PD-L1治療的iCCA患者的生物樣本進行了基于質譜的非標記定量蛋白質組學分析，根據CT的療效評估結果，將患者分為疾病進展組、部分緩解組和疾病穩定組。在疾病進展和部分緩解的患者中，選取了14份膽汁樣本（每組n=7）和10份腫瘤組織樣本（每組n=5）進行進一步分析，對膽汁和腫瘤數據集中上調蛋白的交叉分析顯示，在對免疫治療無應答者中，CD109是前10個上調蛋白中唯一重疊的蛋白。癌癥基因組圖譜數據庫也顯示，CD109在多種免疫"冷"腫瘤中異常表達。進一步分析顯示，CD109的表達主要集中在腫瘤細胞中，CD109的表達與腫瘤免疫微環境中的淋巴細胞浸潤呈負相關。此外，在原代iCCA細胞的無血清培養基中可檢測到可溶性CD109，其水平在晚期iCCA中顯著升高?？傊瑪祿砻?，CD109可能是促進惡性進展的關鍵可溶性因子。

• CD109通過調控腫瘤免疫微環境促進腫瘤進展

研究者評估了CD109在腫瘤進展中的功能。在體外和免疫缺陷的體內環境中，CD109的表達并未顯著影響腫瘤細胞的增殖能力，這表明其對腫瘤進展的影響可能依賴于其對腫瘤免疫微環境的調節作用。隨后，在肝細胞特異性Cd109敲除（Cd109f/f;AlbCre）和全身性Cd109敲除（Cd109-tKO，Cd109?/?）的免疫健全小鼠品系中建立的模擬iCCA腫瘤免疫微環境中，研究者成功誘導了經組織病理學證實的、表達或缺失CD109的iCCA的發生。對其長期監測顯示，CD109缺失導致了腫瘤進展顯著延遲，T細胞浸潤顯著增加。數據表明，癌細胞表達的CD109通過調控腫瘤免疫微環境的方式促進腫瘤進展。

• CD109促進腫瘤免疫微環境中CD73+TAMs的積累

為表征受CD109影響的腫瘤免疫微環境景觀，研究采用飛行時間質譜流式技術評估了來自Cd109野生型和Cd109-tKO小鼠iCCA組織解離樣本中CD45+細胞上的42種免疫標志物。結果顯示，腫瘤免疫微環境中CD109的缺失顯著增加了CD4+T細胞、CD8+T細胞、γδT細胞和自然殺傷細胞的密度。

研究者進一步分析了受CD109調控的特定巨噬細胞亞群，結果顯示，CD73+TAMs是由sCD109直接調控的巨噬細胞亞群，可能在塑造免疫抑制性腫瘤免疫微環境中發揮關鍵作用。

• CD109的作用機制

研究者進一步觀察到CD73+TAMs在iCCA腫瘤組織中顯著富集，而在癌旁正常組織中CD73表達保持低水平，提示CD73+TAMs構成了一種獨特的促腫瘤巨噬細胞亞群。進一步研究指出，癌細胞可以通過CD109將浸潤到腫瘤免疫微環境中的MDMs重編程為CD73+TAMs，從而促進腫瘤進展。進一步探索CD109對T細胞的潛在影響顯示，sCD109通過重編程腫瘤免疫微環境中的巨噬細胞，間接破壞了T細胞的增殖和免疫監視功能。

隨后，研究者探索了sCD109如何重編程巨噬細胞，結果顯示，腫瘤來源的sCD109通過激活FcγRI/SYK/NF-κB信號通路重編程巨噬細胞，而且sCD109可以激活巨噬細胞吞噬作用并被內化進入胞質，隨后通過TRIM21介導的蛋白酶體途徑降解，而通過與TRIM21相互作用，sCD109可以阻止巨噬細胞中蛋白酶體介導的CD73降解。

• 靶向CD109可緩解免疫抑制性腫瘤免疫微環境并使腫瘤對抗PD-L1療法敏感

鑒于CD109在對PD-L1耐藥的iCCA患者中異常過表達及其在重塑腫瘤免疫微環境中的關鍵作用，研究者進一步評估了靶向CD109是否可增強抗PD-L1療法的療效。在小鼠模型中，研究者發現，對比抗PD-L1單藥治療，同時阻斷CD109和PD-L1能顯著抑制腫瘤生長、延長總生存期、減少腫瘤免疫微環境中CD73+TAMs的積累，并增強T細胞的浸潤和抗腫瘤活性。同樣，在CD109敲除小鼠中也觀察到了這些效應。結合其他體外研究結果，研究者證實，阻斷CD109可增強抗PD-L1免疫療法的療效，這一聯合治療模式在治療免疫"冷腫瘤"方面展示出巨大應用潛力。

研究結論

這項研究通過對多組數據的聯合分析，將CD109確定為潛在的治療靶點，驗證了其在重塑腫瘤免疫微環境和促進腫瘤免疫逃逸中的作用。在本研究中，研究者證實了可溶性CD109在促進免疫"冷腫瘤”的腫瘤免疫微環境中CD73? TAMs富集方面的正向調控作用，并闡明了CD73? TAMs如何抑制T細胞增殖和抗腫瘤活性。

研究結果強調了CD109在塑造免疫抑制性腫瘤免疫微環境中的關鍵作用，并指出其可以作為一種改善淋巴細胞浸潤、使腫瘤對抗PD-L1療法增敏的策略，具有廣闊的應用前景。

參考文獻：[1] Cui T, Sun L, Guo X, Cheng C, Zhang N, Zhou S, Chu Q, Xing C, Liang S, Liu Y, Ji C, Li X, Tao S, Gu X, Ma K, Wu C, Chu J, Fu Y, Han S, Zhang Y, Ye J, Liu Y, Wang J, Liu L. Tumor-derived CD109 orchestrates reprogramming of tumor-associated macrophages to dampen immune response. J Hepatol. 2025 Oct;83(4):946-958.

審批編號：CN-174483

有效期至：2026/12/10

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撰寫：Arrival

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